Geeniterapia aivokasvainten hoitoon

Pahanlaatuiset aivokasvaimet aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta sekä lapsi- että aikuisväestössä. Nämä yleiset kasvaimet muodostavat valtavan terapeuttisen haasteen niiden huonon tuloksen vuoksi radikaalista leikkauksesta, suuriannoksista sädehoidosta ja kemoterapiasta huolimatta. Potilaiden eloonjääntiä diagnoosista lähtien mitataan kuukausina ja uusiutuminen hoidon jälkeen liittyy viikkojen elinajanodotteeseen.

Pyrimme parantamaan tätä synkkää ennustetta potilailla, joilla on pahanlaatuisia aivokasvaimia (sekä primaarisia kasvaimia että systeemisen syövän, kuten melanooman, keuhko- ja rintasyövän sekundaarisia etäpesäkkeitä), kehitimme uudenlaisen lähestymistavan aivokasvainten hoitoon. Tämä lähestymistapa käyttää yhdistelmä-DNA-tekniikkaa siirtämään herkkyysgeeni aivokasvaimeen. Tämä saavutetaan injektoimalla suoraan kasvaimeen solulinjalla, joka tuottaa aktiivisesti retrovirusvektoria, joka sisältää geenin, joka antaa kasvaimelle herkkyyden lääkeaineelle. Retrovirusvektori on hiiren retrovirus, joka on geneettisesti muokattu korvaamaan omat geeninsä uudella geenillä. Sellaiset vektorit pystyvät "infektoimaan" nisäkässoluja ja sisällyttämään stabiilisti uuden geneettisen materiaalinsa infektoituneen isännän genomiin. Tuottajasolu on NIH 3T3 -solu, joka on geneettisesti muokattu tuottamaan jatkuvasti retrovirusvektoreita. Uusi geeni liitetään kasvainsolujen genomiin ja ekspressoi proteiinia, jota uusi geeni koodaa. Tämä proteiini (herpes simplex -viruksen entsyymi tymidiinikinaasi, HS-tk) herkistää kasvainsolut viruslääkkeelle (gansikloviiri, GCV), joka on HS-tk:n luonnollinen substraatti. GCV:n indusoima entsymaattinen prosessi johtaa HS-tk:n luonnollisen substraatin kuolemaan. GCV:n indusoima entsymaattinen prosessi johtaa herpes TK -aktiivisuutta ilmentävän solun kuolemaan, ts. kasvainsolujen kuolemaan. Koska HS-tk-entsyymillä, jota normaalisti esiintyy nisäkässoluissa, on hyvin alhainen affiniteetti GCV:hen, tähän mekanismiin liittyvää systeemistä toksisuutta ei havaita. Tämän tyyppisellä in vivo -geeninsiirrolla on useita ainutlaatuisia piirteitä. Ensinnäkin nämä retrovirusvektorit vain integroivat ja ilmentävät geenejään soluissa, jotka syntetisoivat aktiivisesti DNA:ta. Sen vuoksi ympäröivän ei-proliferoivan normaalin aivokudoksen ei pitäisi hankkia HS-tk-geeniä ja se pysyy herkkänä GCV:lle. Toiseksi isännän immuunivaste ja/tai GCV-hoito tappavat kaikki transdusoidut kasvainsolut (ja retrovirusvektoria tuottavat solut), mikä eliminoi mahdollisen huolen insertiomutageneesista, joka aiheuttaa pahanlaatuisia soluja.

Tämä on ensimmäinen kliininen yritys hoitaa ihmisen pahanlaatuisia kasvaimia in vivo -geenimanipulaatiolla kasvaimen genomia.