薬理遺伝学的相関を有する切除不能な局所進行性または転移性胃/胃食道接合部癌の治療におけるエピルビシン (ファルモルビシン®)、カルボプラチン (パラプラチン®) およびカペシタビン (ゼローダ®) (ECC) の研究

背景情報:

カペシタビンは、5-フルオロウラシルに変換される 5'-デオキシ-5-フルオロウリジンの経口投与による全身プロドラッグです。 カペシタビンは胃腸管から容易に吸収され、肝臓で加水分解されます。 カペシタビンは、他のさまざまな悪性腫瘍（例: GI、胸部）。

目的

フェーズ I:

第一目的：

• 進行固形がん患者における、固定用量のエピルビシンとカルボプラチンを組み合わせたカペシタビンの最大耐用量（MTD）を定義する。 MTD が同定されると、推奨される第 II 相用量が決定され、切除不能な局所進行癌および/または転移性胃/胃食道癌における ECC の特異的な抗腫瘍活性をさらに評価するために使用されます。

二次的な目的:

• このスケジュールで投与された場合の ECC の安全性、毒性プロファイル、原理および用量制限毒性 (DLT) について説明する。と
• ECCレジメンの一部としてエピルビシンおよびカルボプラチンと組み合わせて投与した場合のカペシタビンの薬物動態学的挙動を決定する。

フェーズ II:

第一目的

• 以前に緩和化学療法を受けていない切除不能な局所進行性および/または転移性胃/胃食道癌患者にRPTDでECCを投与した場合のECCの抗腫瘍活性を測定する。

二次的な目的

• ECCレジメンの毒性プロファイルをさらに特徴付けるため。
• この研究における患者の進行までの時間、反応期間、および全生存期間を決定するため。
• 将来的に遺伝子型特定された患者におけるECCの毒性と有効性の両方に対するチミジル酸シンターゼ（TS）多型の影響を決定する。
• MTHFRを含む、毒性の増強にも役割を果たす可能性のある他の潜在的な薬理遺伝学的相関関係を前向きに評価すること。と
• エピルビシン代謝に対するウリジングルクロノシルトランスフェラーゼ 2B7 (UGT 2B7) 多型の影響を評価する。

研究デザイン:

これは、ECC 併用化学療法レジメンの有効性と安全性を研究する第 I/II 相試験です。

エピルビシン: 1日目に50mg/m2の固定用量で点滴静注として投与され、21日ごとに繰り返されます。

カルボプラチン: AUC 5 の固定用量で 1 日目に IV 投与 (500 ml の 5% ブドウ糖で 1 時間の点滴) - 21 日ごとに繰り返す

カペシタビン: 1 日 2 回の経口薬として (試験の第 1 相部分では可変用量、試験の第 2 相部分では固定用量) として連続 14 日間 (1 ～ 14 日目) 投与されます - 21 日ごとに繰り返されます

研究の第 I 相部分では、3 人の患者コホートが 3 つの事前に決定されたカペシタビンの用量レベルのそれぞれで治療され、毒性がモニタリングされます。

• 用量レベル 1: 750 mg/m2 1 日あたり
• 用量レベル 2: 850 mg/m2 1 日あたり
• 用量レベル 3: 1000 mg/m2 1 日あたり
• 用量レベル 4+: 25% 用量漸増 (1 日 2 回の用量の最も近い値に四捨五入)。

統計分析

フェーズ I:

各用量レベルで発生する毒性の頻度や強度などの要約統計が提供されます。 各用量レベルで DLT を発症する患者の割合が計算されます。 用量毒性曲線は、パラメトリック法またはノンパラメトリック法のいずれかを使用して、それに応じて推定できます。

第 II 相：Simon の最適な 2 段階第 II 相試験は、ECC レジメンの RPTD で切除不能な局所進行性または転移性の胃がんまたは胃食道がんの患者を対象に実施されます。 第 2 段階の発生基準が満たされた場合、第 1 段階で 13 人、第 2 段階で 30 人の合計 43 人の患者のサンプルサイズが必要となります。 13 人中 3 人以下の患者が反応した場合、これは最初の拒絶限界に相当するとみなされ、それ以上の患者は登録されません。 13 人中 4 人以上の患者が反応した場合、さらに 30 人の患者が第 2 段階に登録されます (合計サンプルサイズ = 43)。 さらなる統計的詳細については、プロトコルのセクション 8 に具体的に概説されています。 応答率、標準誤差、およびその 95% 信頼区間 (CI) は、二項分布モデルに基づいて計算されます。 次に、点推定値および 95% CI を過去のデータと比較することによって、レジメンの有効性が評価されます。 応答の潜在的な共変量も、ロジスティック回帰モデルによって特定され、評価されます。 カプランマイヤー推定値は、進行時間や生存期間などの二次エンドポイントを推定するために計算されます。 Cox 回帰モデルは、モデルに共変量を組み込んで適用できます。 フィッシャーの直接確率検定を適用して、異なる遺伝的 TS 多型グループ間の応答率を比較します。

停止ルール:

重度の併発疾患、疾患の進行、許容できない毒性、患者の中止要請、および/または医師が中止することが患者の最善の利益であると判断した場合、治療は中止され、患者は治験治療を中止することになります。

包含/除外基準

患者数:

フェーズ I - 従来の細胞傷害性抗がん療法に抵抗性であるか、または妥当な治療指数を備えた標準療法が存在しない固形腫瘍が組織学的または細胞学的に確認されました。

第II相 - 手術不能/切除不能な局所進行性および/または転移性で、組織学的(または細胞学的)に確認された胃または胃食道接合部の腺癌または未分化癌で、第一選択の緩和的全身治療の対象となる。 胃癌または胃食道接合部腺癌に対する事前の補助化学放射線療法は、患者が研究参加の6か月以上前に補助療法を完了している限り許可されます。 患者は、RECIST 基準で定義されている測定可能な疾患部位を少なくとも 1 か所有する必要があります。

含まれるもの:

一般に、研究に参加するには、患者は18歳以上、期待余命が12週間以上、WHOパフォーマンスステータスが0～2、MUGAによるLVEFが50％以上、適切な臓器機能:血液学的（ANCが1.5以上）でなければなりません。 X 10^9/L、血小板 > 100 x 10^9/L、肝臓 (ビリルビン < 1.5 x ULN、AST/ALT < 3 x ULN)、腎臓 (計算クレアチニン クリアランス > 60 ml/分)。 妊娠の可能性がある女性の妊娠検査薬は陰性。 以前の放射線療法は許可されますが、骨髄の 25% 未満に照射する必要があり、研究参加の 4 週間以上前に完了し、患者は放射線療法のすべての副作用から回復していなければなりません。 放射線照射完了後にその部位での疾患進行の証拠が文書化されていない限り、放射線を唯一の反応指標病変に照射してはなりません。 患者は、経口/栄養チューブ投与薬剤に確実に耐え、遵守できなければなりません（経口投与化学療法の実施を妨げる吸収不良症候群や消化管閉塞がないと研究者が判断した場合、患者は適格とみなされます）。 患者が以前にアントラサイクリンを服用したことがある場合、ドキソルビシンまたはその同等物の累積用量は 300mg/m2 未満でなければなりません。

除外：

現在、積極的ながん治療を含む別の臨床試験に参加している患者。 ドキソルビシン > 300mg/m2 または同等品による治療。 入国前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、活動性心筋症、不安定な心室不整脈、うっ血性心不全、管理されていない高血圧、管理されていない精神病性障害、重度の活動性感染症、管理されていない糖尿病、またはその他の病状により悪化する可能性のある病状を含む重篤な病状。治療の勉強をする。 既存の神経障害>グレード1、発作の病歴または抗てんかん予防を受けている患者、活動性および/または進行性の脳転移または軟髄膜転移、妊娠中または授乳中の女性、薬物乱用またはアルコール乱用の証拠または最近の病歴がある患者、カペシタビンまたは薬物乱用による以前の治療歴のある患者5-FU 注入、カルボプラチン、5-FU、アントラサイクリンに対する既知の過敏症、または既知の DPD 欠乏症。 消化管の物理的完全性が欠如し、腸閉塞を引き起こす患者。 ワルファリン、クマジン、またはその他のクマリン誘導体を服用している患者。 精神的に無能な精神状態の存在。

募集：

登録される予定の患者総数 (フェーズ I および II) は 65 名です。