Tutkimus epirubisiinista (Pharmorubicin®), karboplatiinista (Paraplatin®) ja kapesitabiinista (Xeloda®) (ECC) ei-leikkaukseen kelpaavan paikallisesti edenneen tai metastaattisen maha-/maha-ruokatorven liitossyövän hoidossa farmakogeneettisten korrelaatioiden kanssa

Taustatieto:

Kapesitabiini on suun kautta annettava systeeminen 5'-deoksi-5-fluorouridiinin aihiolääke, joka muunnetaan 5-fluorourasiiliksi. Kapesitabiini imeytyy helposti maha-suolikanavasta ja hydrolysoituu sitten maksassa. Kapesitabiinia on tutkittu maha-/ruokatorven syövän hoidossa useiden muiden pahanlaatuisten kasvainten (esim. GI, rinta).

Tavoitteet

Vaihe I:

Ensisijainen tavoite:

• Kapesitabiinin suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittäminen yhdessä kiinteiden epirubisiinin ja karboplatiinin annosten kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteä syöpi. Kun MTD on tunnistettu, määritetään suositeltu vaiheen II annos, ja sitä käytetään edelleen arvioimaan ECC:n spesifistä kasvainten vastaista aktiivisuutta ei-leikkauskelvottomassa paikallisesti edenneessä ja/tai metastaattisessa maha-/ruokatorven syövässä.

Toissijaiset tavoitteet:

• Kuvaa ECC:n turvallisuutta, toksisuusprofiilia, periaatetta ja annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), kun se annetaan tässä aikataulussa; ja
• Kapesitabiinin farmakokineettisen käyttäytymisen määrittäminen, kun sitä annetaan yhdessä epirubisiinin ja karboplatiinin kanssa osana ECC-hoitoa.

Vaihe II:

Ensisijainen tavoite

• ECC:n kasvaimia estävän vaikutuksen määrittäminen RPTD:ssä annettuna potilailla, joilla on ei-leikkauskykyinen paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen maha-/maharuokatorven syöpä, jotka eivät ole saaneet aiempaa palliatiivista kemoterapiaa.

Toissijaiset tavoitteet

• ECC-ohjelman toksisuusprofiilin edelleen karakterisoimiseksi;
• Tämän tutkimuksen etenemiseen kuluvan ajan, vasteen keston ja potilaiden kokonaiseloonjäämisen määrittämiseksi;
• Määrittää tymidylaattisyntaasin (TS) polymorfismien vaikutukset sekä ECC:n toksisuuksiin että tehokkuuteen prospektiivisesti genotyyppisillä potilailla;
• Arvioida ennakoivasti muita mahdollisia farmakogeneettisiä korrelaatteja, joilla voi myös olla rooli toksisuuden lisäämisessä, mukaan lukien MTHFR; ja
• Arvioida uridiiniglukuronosyylitransferaasi 2B7 (UGT 2B7) polymorfismien vaikutuksia epirubisiinin metaboliaan.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on vaiheen I/II tutkimus, jossa tutkitaan ECC-yhdistelmäkemoterapian turvallisuutta ja tehoa.

Epirubisiini: annetaan laskimonsisäisenä työntönä kiinteänä annoksena 50 mg/m2 päivänä 1 - toistetaan 21 päivän välein

Karboplatiini: annetaan laskimoon kiinteänä annoksena, jonka AUC on 5 (1 tunnin infuusio 500 ml:ssa 5 % dekstroosia) päivänä 1 - toistetaan 21 päivän välein

Kapesitabiini: annetaan kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettavana lääkityksenä (vaihteleva annos tutkimuksen vaiheen I osassa, mutta kiinteä annos tutkimuksen vaiheen II osassa) 14 peräkkäisenä päivänä (päivät 1-14) - toistetaan 21 päivän välein

Tutkimuksen vaiheen I osassa 3 potilaan kohorttia hoidetaan kullakin kolmella ennalta määrätyllä kapesitabiiniannostasolla ja niitä seurataan toksisuuden varalta:

• Annostaso 1: 750 mg/m2 bid
• Annostaso 2: 850 mg/m2 bid
• Annostaso 3: 1000 mg/m2 bid
• Annostaso 4+: 25 % annoksen nosto (pyöristetty lähimpään kahdesti päivässä annosteltuna).

Tilastollinen analyysi

Vaihe I:

Toimitetaan yhteenvetotilastot, kuten kullakin annostasolla esiintyvän toksisuuden esiintymistiheys ja voimakkuus. Niiden potilaiden prosenttiosuus, joille kehittyy DLT kullakin annostasolla, lasketaan. Annos-toksisuuskäyrä voidaan arvioida vastaavasti joko parametrisilla tai ei-parametrisilla menetelmillä.

Vaihe II: Simonin optimaalinen kaksivaiheinen vaihe II -tutkimus suoritetaan potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen maha- tai maha-ruokatorven syöpä ECC-hoidon RPTD:ssä. Kokonaisotokseen tarvitaan 43 potilasta, joista 13 ensimmäisessä vaiheessa ja 30 toisessa vaiheessa, jos toisen vaiheen kertymisen kriteerit täyttyvät. Jos <=3/13 potilasta vastaa, tämän katsotaan vastaavan alkuperäistä hyljintärajaa, eikä uusia potilaita oteta mukaan. Jos >=4/13 potilasta reagoi, 30 potilasta otetaan lisää toiseen vaiheeseen (kokonaisotos = 43). Lisätietoja tilastollisista yksityiskohdista on erityisesti kuvattu pöytäkirjan kohdassa 8. Vastausprosentti, keskivirhe ja sen 95 %:n luottamusvälit (CI) lasketaan binomiaalijakaumamallilla. Tämän jälkeen hoito-ohjelman tehokkuus arvioidaan vertaamalla pistearvioita ja 95 % luottamusta historiallisiin tietoihin. Myös mahdolliset vasteen yhteismuuttujat tunnistetaan ja arvioidaan logistisen regressiomallin avulla. Kaplan-Meier-estimaatit lasketaan toissijaisten päätepisteiden, kuten ajan etenemiseen ja eloonjäämiseen, arvioimiseksi. Cox-regressiomallia voidaan soveltaa sisällyttämällä malliin kovariaatteja. Fisherin tarkkaa testiä sovelletaan vastemäärien vertaamiseen eri geneettisten TS-polymorfismien ryhmien välillä.

Pysäytyssäännöt:

Hoito keskeytetään ja potilas poistuu koehoidosta vakavan rinnakkaissairauden, taudin etenemisen, sietämättömän toksisuuden, potilaan lopettamispyynnön ja/tai jos lääkäri katsoo, että se on potilaan edun mukaista.

Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit

Potilaspopulaatio:

Vaihe I – Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka on vastustuskykyinen tavanomaiselle sytotoksiselle syöpähoidolle tai jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​hoitoja, joilla on kohtuullinen terapeuttinen indeksi.

Vaihe II – Leikkauskelvoton/leikkauskelvoton paikallisesti edennyt ja/tai metastaattinen, histologisesti (tai sytologisesti) vahvistettu adenokarsinooma tai erilaistumaton mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoskohdan syöpä, joka on tarkoitettu ensilinjan palliatiiviseen systeemiseen hoitoon. Aiempi adjuvanttisädehoito mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooman hoitoon on sallittua niin kauan kuin potilas on saanut adjuvanttihoidon yli 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST-kriteerien mukaisesti.

Sisällystäminen:

Yleisesti ottaen tutkimukseen osallistuvien potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita, odotettavissa olevan elinajanodote > 12 viikkoa, WHO:n suoritustaso 0-2, LVEF MUGA:n mukaan > 50%, riittävä elimen toiminta: hematologinen (ANC > 1,5) X 10^9/l, verihiutaleet > 100 x 10^9/l, maksa (bilirubiini < 1,5 x ULN, ASAT/ALT < 3 x ULN), munuaiset (laskettu kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min). Negatiivinen raskaustesti naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Aiempi sädehoito on sallittu, mutta se on toimitettava < 25 %:iin luuytimestä, se on saatava päätökseen > 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista sädehoidon sivuvaikutuksista. Säteilyä ei saa antaa ainoalle vaste-indikaattorileesiolle, ellei ole dokumentoitua näyttöä taudin etenemisestä kyseisessä paikassa säteilytyksen päätyttyä. Potilaiden tulee sietää luotettavasti ja noudattaa suun kautta/syöttöletkulla annettuja lääkkeitä (potilaat katsotaan kelpoisiksi, jos tutkija katsoo, että ei ole imeytymishäiriötä eikä GI-tukoksia, jotka heikentäisivät suun kautta annettavan kemoterapian antamista). Jos potilas on aiemmin saanut antrasykliiniä, kumulatiivisen annoksen on oltava < 300 mg/m2 doksorubisiinia tai vastaavaa.

Poissulkeminen:

Potilaat, jotka ovat tällä hetkellä mukana toisessa kliinisessä tutkimuksessa, joka sisältää aktiivista syövänhoitoa. Hoito doksorubisiinilla > 300 mg/m2 tai vastaavalla. Vakavat sairaudet, mukaan lukien sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen maahantuloa, epästabiili angina pectoris, aktiivinen kardiomyopatia, epästabiili kammiorytmi, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, hallitsemattomat psykoottiset häiriöt, vakavat aktiiviset infektiot, hallitsematon diabetes tai mikä tahansa muu sairaus, jota voi pahentaa opiskella hoitoa. Aiempi neuropatia > asteen 1, kouristuskohtauksia tai epilepsiaa estäviä potilaita, aktiivinen ja/tai etenevä aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, raskaana olevat tai imettävät naiset, potilaat, joilla on todisteita tai äskettäin ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä, aiempi kapesitabiinihoito tai infuusio-5-FU, tunnettu yliherkkyys karboplatiinille, 5-FU:lle, antrasykliineille tai tunnettu DPD-puutos. Potilaat, joilta puuttuu ruoansulatuskanavan fyysinen eheys, mikä johtaa suolen tukkeutumiseen. Potilaat, jotka käyttävät varfariinia, kumadiinia tai muita kumariinijohdannaisia. Minkä tahansa henkisesti toimintakyvyttömän psykologisen tilan esiintyminen.

Rekrytointi:

Ilmoittautuvien potilaiden (vaihe I ja II) arvioitu kokonaismäärä on 65.