약리 유전학적 상관 관계가 있는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위/위식도 접합부 암 치료에서 Epirubicin(Pharmorubicin®), Carboplatin(Paraplatin®) 및 Capecitabine(Xeloda®)(ECC) 연구

배경 정보:

카페시타빈은 5-플루오로우라실로 전환되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 경구 투여 전신 전구약물입니다. 카페시타빈은 위장관에서 쉽게 흡수된 후 간에서 가수분해됩니다. 카페시타빈은 다양한 다른 악성종양(예: GI, 유방).

목표

1단계:

주요 목표:

• 진행성 고형암 환자에서 고정 용량의 에피루비신과 카보플라틴을 병용한 카페시타빈의 최대 내약 용량(MTD)을 정의합니다. MTD의 확인과 함께 권장되는 2상 용량을 결정하고 절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 위/위식도암에서 ECC의 특정 항종양 활성을 추가로 평가하는 데 사용할 것입니다.

보조 목표:

• 이 일정에 따라 제공된 경우 ECC의 안전성, 독성 프로필, 원리 및 용량 제한 독성(DLT)을 설명합니다. 그리고
• ECC 요법의 일부로서 에피루비신 및 카보플라틴과 병용하여 제공될 때 카페시타빈의 약동학적 거동을 결정하기 위함.

2단계:

주요 목표

• 이전에 완화적 화학요법을 받지 않은 절제 불가능한 국소 진행성 및/또는 전이성 위/위식도암 환자에서 RPTD에서 제공될 때 ECC의 항종양 활성을 결정하기 위함.

보조 목표

• ECC 요법의 독성 프로파일을 추가로 특성화하기 위해;
• 본 연구에서 환자의 진행 시간, 반응 기간 및 전체 생존을 결정하기 위해;
• 전향적 유전자형 환자에서 ECC의 독성 및 효능 모두에 대한 티미딜산 신타제(TS) 다형성의 효과를 결정하기 위해;
• MTHFR을 포함하여 독성을 증가시키는 역할을 할 수 있는 다른 잠재적 약리 유전학적 상관 관계를 전향적으로 평가하기 위해; 그리고
• 에피루비신 대사에 대한 유리딘 글루쿠로노실트랜스퍼라제 2B7(UGT 2B7) 다형성의 효과를 평가합니다.

연구 설계:

이것은 ECC 병용 화학 요법 요법의 효능뿐만 아니라 안전성을 연구할 1상/2상 시험입니다.

에피루비신: 1일에 50mg/m2의 고정 용량으로 IV 푸시로 투여 - 21일마다 반복

Carboplatin: 1일에 AUC 5의 고정 용량(500ml의 5% 포도당에 1시간 동안 주입)으로 IV 투여 - 21일마다 반복

카페시타빈: 연속 14일(1-14일) 동안 1일 2회 경구 약물(시험의 1상 부분에서는 가변 용량, 임상 2상 부분에서는 고정 용량)으로 투여 - 21일마다 반복

연구의 I상 부분에서 3명의 환자 코호트는 3개의 미리 결정된 용량 수준의 각각의 카페시타빈으로 치료되고 독성에 대해 모니터링됩니다.

• 용량 수준 1: 750 mg/m2 bid
• 용량 수준 2: 850 mg/m2 bid
• 용량 수준 3: 1000 mg/m2 bid
• 용량 수준 4+: 25% 용량 증량(가장 가까운 1일 2회 용량으로 반올림).

통계 분석

1단계:

각 용량 수준에서 발생하는 독성의 빈도 및 강도와 같은 요약 통계가 제공됩니다. 각 용량 수준에서 DLT가 발생하는 환자의 백분율을 계산합니다. 용량-독성 곡선은 파라메트릭 또는 비모수적 방법을 사용하여 적절하게 추정할 수 있습니다.

2상: Simon의 최적 2상 2상 연구는 ECC 요법의 RPTD에서 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위암 또는 위식도암 환자를 대상으로 수행됩니다. 두 번째 단계 발생 기준이 충족되면 총 43명의 환자가 필요하며 첫 번째 단계에서 13명, 두 번째 단계에서 30명이 필요합니다. <=3/13명의 환자가 반응하는 경우, 이는 초기 거부 한계에 해당하는 것으로 간주되며 추가 환자는 등록되지 않습니다. >=4/13명의 환자가 반응하는 경우 추가로 30명의 환자가 두 번째 단계에 등록됩니다(총 샘플 크기 = 43). 추가 통계 세부 사항은 프로토콜의 섹션 8에 구체적으로 설명되어 있습니다. 응답률, 표준 오차 및 95% 신뢰 구간(CI)은 이항 분포 모델에서 계산됩니다. 요법의 효능은 점 추정치 및 95% CI를 과거 데이터와 비교하여 평가됩니다. 응답에 대한 잠재적 공변량도 로지스틱 회귀 모델을 통해 식별 및 평가됩니다. Kaplan-Meier 추정치는 진행 시간 및 생존과 같은 2차 종점을 추정하기 위해 계산됩니다. Cox 회귀 모델은 모델에 공변량을 통합하여 적용할 수 있습니다. 상이한 유전적 TS 다형성 그룹화 사이의 반응률을 비교하기 위해 피셔의 정확 검정이 적용될 것이다.

중지 규칙:

치료가 중단되고 환자는 중증 병발 질환, 질병 진행, 용인할 수 없는 독성, 환자의 중단 요청 및/또는 의사가 중단하는 것이 환자에게 최선의 이익이라고 판단하는 경우 시험 요법을 중단합니다.

포함/제외 기준

환자 인구:

1상 - 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 고형 종양이 기존의 세포독성 항암 요법에 반응하지 않거나 합리적인 치료 지수를 가진 표준 요법이 없습니다.

2상 - 국소 진행성 및/또는 전이성, 조직학적으로(또는 세포학적으로) 확인된 위 또는 위-식도 접합부의 선암종 또는 미분화 암종으로 1차 고식적 전신 치료가 필요합니다. 위 또는 위식도 접합부 선암종에 대한 선행 보조 화학방사선요법은 환자가 연구 시작 전 >= 6개월 전에 보조 요법을 완료하는 한 허용됩니다. 환자는 RECIST 기준에 의해 정의된 측정 가능한 질병 부위가 하나 이상 있어야 합니다.

포함:

일반적으로 연구에 참여하려면 환자는 18세 이상이어야 하고, 예상 수명이 > 12주이고, WHO 수행 상태가 0-2, MUGA에 의한 LVEF > 50%, 적절한 장기 기능: 혈액학적(ANC > 1.5) X 10^9/L, 혈소판 > 100 x 10^9/L, 간(빌리루빈 < 1.5 x ULN, AST/ALT < 3 x ULN), 신장(계산된 크레아티닌 청소율 > 60 ml/min). 가임 가능성이 있는 여성에 대한 음성 임신 검사. 이전 방사선 요법은 허용되지만 골수의 < 25%에 전달되어야 하고 > 연구 시작 4주 전에 완료되어야 하며 환자는 방사선 요법의 모든 부작용에서 회복되어야 합니다. 방사선 완료 후 해당 부위에서 질병 진행의 문서화된 증거가 없는 한 유일한 반응 지표 병변에 방사선을 조사해서는 안 됩니다. 환자는 경구/영양관 투여 약물을 안정적으로 견디고 준수할 수 있어야 합니다(연구자가 흡수장애 증후군이 없고 경구 투여 화학요법의 전달을 방해할 GI 폐색이 없다고 판단하는 경우 환자는 적격한 것으로 간주됩니다). 환자가 이전에 안트라사이클린을 투여받은 적이 있는 경우 누적 투여량은 독소루비신 또는 이와 동등한 300mg/m2 미만이어야 합니다.

제외:

활성 암 치료와 관련된 또 다른 임상 시험에 현재 등록된 환자. 독소루비신 > 300mg/m2 또는 이와 동등한 치료. 입국 전 6개월 이내의 심근경색증, 불안정 협심증, 활동성 심근병증, 불안정 심실 부정맥, 울혈성 심부전, 통제되지 않는 고혈압, 통제되지 않는 정신병 장애, 심각한 활동성 감염, 통제되지 않는 당뇨병 또는 연구 치료. 기존 신경병증 > 1등급, 발작 병력 또는 항간질 예방요법을 받는 환자, 활동성 및/또는 진행성 뇌 또는 연수막 전이, 임산부 또는 수유부, 약물 또는 알코올 남용의 증거가 있거나 최근 병력이 있는 환자, 이전에 카페시타빈 치료 또는 주입 5-FU, 카보플라틴에 대한 알려진 과민성, 5-FU, 안트라사이클린 또는 알려진 DPD 결핍. 장 폐쇄로 이어지는 위장관의 물리적 무결성이 부족한 환자. 와파린, 쿠마딘 또는 기타 쿠마린 유도체를 복용 중인 환자. 정신적으로 무능력한 심리적 상태의 존재.

신병 모집:

등록될 것으로 예상되는 총 환자 수(1상 및 2상)는 65명입니다.