Undersøgelse af epirubicin (Pharmorubicin®), Carboplatin (Paraplatin®) og Capecitabin (Xeloda®) (ECC) til behandling af uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk/gastroøsofageal forbindelseskræft med farmakogenetiske korrelater

Baggrundsinformation:

Capecitabin er et oralt administreret systemisk prodrug af 5'-deoxy-5-fluorouridin, som omdannes til 5-fluorouracil. Capecitabin absorberes let fra mave-tarmkanalen og hydrolyseres derefter i leveren. Capecitabin er blevet undersøgt i behandlingen af ​​gastrisk/gastroøsofageal cancer ud over en lang række andre maligne sygdomme (f. GI, bryst).

Mål

Fase I:

Primært mål:

• At definere den maksimalt tolererede dosis (MTD) af capecitabin med kombinerede faste doser af epirubicin og carboplatin til patienter med fremskreden solid cancer. Med identifikation af MTD'en vil bestemmelse af den anbefalede fase II-dosis blive foretaget og brugt til yderligere at evaluere den specifikke anti-tumoraktivitet af ECC ved inoperabel lokalt fremskreden og/eller metastatisk gastrisk/gastroøsofageal cancer.

Sekundære mål:

• For at beskrive sikkerheden, toksicitetsprofilen, princippet og dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) af ECC, når det er givet på dette skema; og
• Til bestemmelse af capecitabins farmakokinetiske adfærd, når det gives i kombination med epirubicin og carboplatin som en del af ECC-kuren.

Fase II:

Primært mål

• At bestemme antitumoraktiviteten af ​​ECC, når det gives ved RPTD hos patienter, som har uoperabel lokalt fremskreden og/eller metastatisk gastrisk/gastroøsofageal cancer, som ikke har modtaget tidligere palliativ kemoterapi.

Sekundære mål

• For yderligere at karakterisere toksicitetsprofilen for ECC-kuren;
• At bestemme tid til progression, varighed af respons og overordnet overlevelse af patienter i denne undersøgelse;
• At bestemme virkningerne af thymidylatsyntase (TS) polymorfismer på både toksicitet og effektivitet af ECC i prospektivt genotypede patienter;
• At prospektivt evaluere andre potentielle farmakogenetiske korrelater, som også kan spille en rolle i at øge toksiciteten, herunder MTHFR; og
• At vurdere virkningerne af uridin glucuronosyltransferase 2B7 (UGT 2B7) polymorfismer på epirubicin metabolisme.

Studere design:

Dette er et fase I/II-forsøg, der vil undersøge sikkerheden såvel som effektiviteten af ​​ECC-kombinationskemoterapiregimet.

Epirubicin: vil blive administreret som et IV-skub i en fast dosis på 50 mg/m2 på dag 1 - gentaget hver 21. dag

Carboplatin: vil blive administreret IV, i en fast dosis med en AUC på 5 (over en 1-times infusion i 500 ml 5 % dextrose) på dag 1 - gentaget hver 21. dag

Capecitabin: vil blive administreret som en oral medicin to gange dagligt (variabel dosis for fase I del af forsøget, men fast dosis for fase II del af forsøget) i 14 på hinanden følgende dage (dage 1-14) - gentaget hver 21. dag

For fase I-delen af ​​studiet vil kohorter på 3 patienter blive behandlet med hver af 3 forudbestemte dosisniveauer af capecitabin og overvåget for toksicitet:

• Dosisniveau 1: 750 mg/m2 bid
• Dosisniveau 2: 850 mg/m2 bid
• Dosisniveau 3: 1000 mg/m2 bid
• Dosisniveau 4+: 25 % dosiseskalering (afrundet til nærmeste 2 gange daglig dosering).

Statistisk analyse

Fase I:

Sammenfattende statistikker såsom hyppighed og intensitet af toksicitet, der forekommer ved hvert dosisniveau, vil blive givet. Procentdelen af ​​patienter, der udvikler DLT på hvert dosisniveau, vil blive beregnet. Dosistoksicitetskurven kan estimeres i overensstemmelse hermed ved hjælp af enten parametriske eller ikke-parametriske metoder.

Fase II: Et Simons optimale to-trins fase II-studie vil blive udført i patienter med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofageal cancer ved RPTD af ECC-kuren. En samlet stikprøvestørrelse på 43 patienter vil være påkrævet, 13 i første fase og 30 i anden fase, hvis kriterierne for anden fase optjening er opfyldt. Hvis <=3/13 patienter reagerer, anses dette for at svare til den oprindelige afstødningsgrænse, og der vil ikke blive indskrevet flere patienter. Hvis >=4/13 patienter reagerer, vil yderligere 30 patienter blive indskrevet i anden fase (samlet prøvestørrelse = 43). Yderligere statistiske detaljer er specifikt beskrevet i afsnit 8 i protokollen. Svarprocenten, standardfejlen og dens 95 % konfidensintervaller (CI) vil blive beregnet under den binomiale distributionsmodel. Effektiviteten af ​​kuren vil derefter blive evalueret ved at sammenligne punktestimaterne og 95 % CI med historiske data. Potentielle kovariater for respons vil også blive identificeret og evalueret via den logistiske regressionsmodel. Kaplan-Meier estimater vil blive beregnet for at estimere de sekundære endepunkter såsom tid til progression og overlevelse. Cox-regressionsmodel kan anvendes ved at inkorporere kovariater i modellen. Fishers eksakte test vil blive anvendt til at sammenligne responsraterne mellem de forskellige genetiske TS polymorfismer grupperinger.

Stop regler:

Behandlingen vil blive afbrudt, og patienten vil forlade forsøgsbehandlingen på grund af alvorlig interkurrent sygdom, sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, patientens anmodning om at stoppe og/eller hvis lægen vurderer, at det er i patientens bedste interesse at afbryde behandlingen.

Inklusions-/Eksklusionskriterier

Patientpopulation:

Fase I - Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, der er modstandsdygtig over for konventionel cytotoksisk anticancerterapi, eller for hvilken der ikke findes standardbehandlinger med et rimeligt terapeutisk indeks.

Fase II - Inoperabel/ikke-opererbar lokalt fremskreden og/eller metastatisk, histologisk (eller cytologisk) bekræftet adenokarcinom eller udifferentieret karcinom i maven eller gastro-øsofageal junction præsenterer for førstelinje palliativ systemisk behandling. Forudgående adjuverende kemoradioterapi til gastrisk eller gastroøsofageal junction adenocarcinom er tilladt, så længe patienten har afsluttet adjuverende behandling >= 6 måneder før studiestart. Patienter skal have mindst ét ​​sted for målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier.

Inkludering:

Generelt skal patienter for at deltage i undersøgelsen være 18 år eller ældre, have en forventet levetid på > 12 uger, WHO præstationsstatus 0-2, LVEF ved MUGA > 50 %, tilstrækkelig organfunktion: hæmatologisk (ANC > 1,5) X 10^9/L, blodplader > 100 x 10^9/L, lever (bilirubin < 1,5 x ULN, ASAT/ALT < 3 x ULN), nyre (beregnet kreatininclearance > 60 ml/min). Negativ graviditetstest for kvinder med den fødedygtige alder. Forudgående strålebehandling er tilladt, men skal leveres til < 25 % af knoglemarven, skal være afsluttet > 4 uger før studiestart, og patienterne skal være kommet sig over alle bivirkninger ved strålebehandlingen. Stråling må ikke leveres til den eneste responsindikatorlæsion, medmindre der er dokumenteret tegn på sygdomsprogression på det sted efter afslutning af stråling. Patienter skal være i stand til pålideligt at tolerere og overholde orale/sonde-administrerede medicin (patienter anses for at være kvalificerede, hvis investigator vurderer, at der ikke er noget malabsorptionssyndrom og ingen gastrointestinale obstruktion, der ville forringe leveringen af ​​oralt administreret kemoterapi). Hvis patienten tidligere har haft antracyklin, skal den kumulative dosis være < 300 mg/m2 doxorubicin eller tilsvarende.

Undtagelse:

Patienter, der i øjeblikket er indskrevet i et andet klinisk forsøg, der involverer aktiv kræftbehandling. Behandling med doxorubicin > 300mg/m2 eller tilsvarende. Alvorlige medicinske tilstande, herunder myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indtræden, ustabil angina, aktiv kardiomyopati, ustabil ventrikulær arytmi, kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ukontrollerede psykotiske lidelser, alvorlige aktive infektioner, ukontrolleret diabetes eller enhver anden medicinsk tilstand, der kan forværres af studiebehandling. Eksisterende neuropati > grad 1, anamnese med anfald eller patienter, der modtager anti-epileptisk profylakse, aktiv og/eller progressiv hjerne- eller leptomeningeal metastaser, gravide eller ammende kvinder, patienter med evidens eller nyere historie med stof- eller alkoholmisbrug, tidligere behandling med capecitabin eller infusions-5-FU, kendt overfølsomhed over for carboplatin, 5-FU, antracykliner eller kendt DPD-mangel. Patienter, der mangler fysisk integritet af mave-tarmkanalen, hvilket fører til tarmobstruktion. Patienter, der tager warfarin, Coumadin eller andre coumarinderivater. Tilstedeværelse af enhver mentalt invaliderende psykologisk tilstand.

Rekruttering:

Det forventede samlede antal patienter, der skal indskrives (fase I og II) er 65.