Estudo da Epirrubicina (Pharmorrubicin®), Carboplatina (Paraplatin®) e Capecitabina (Xeloda®) (ECC) no Tratamento de Câncer Irressecável Localmente Avançado ou Metastático da Junção Gástrica/Gastroesofágica com Correlatos Farmacogenéticos

Informações básicas:

A capecitabina é um pró-fármaco sistêmico administrado por via oral de 5'-desoxi-5-fluorouridina que é convertido em 5-fluorouracil. A capecitabina é prontamente absorvida pelo trato gastrointestinal e, em seguida, hidrolisada no fígado. A capecitabina foi estudada no tratamento do câncer gástrico/gastroesofágico, além de uma ampla variedade de outras malignidades (p. GI, mama).

Objetivos

Fase I:

Objetivo primário:

• Definir a dose máxima tolerada (MTD) de capecitabina com doses fixas combinadas de epirrubicina e carboplatina em pacientes com cânceres sólidos avançados. Com a identificação do MTD, a determinação da dose recomendada de fase II será feita e usada para avaliar ainda mais a atividade antitumoral específica da ECC em câncer gástrico/gastroesofágico localmente avançado e/ou metastático irressecável.

Objetivos Secundários:

• Descrever a segurança, perfil de toxicidade, princípio e toxicidades dose-limitantes (DLT) do ECC quando administrado neste esquema; e
• Determinar o comportamento farmacocinético da capecitabina quando administrada em combinação com epirrubicina e carboplatina como parte do regime de CEC.

Fase II:

Objetivo primário

• Determinar a atividade antitumoral do ECC quando administrado no RPTD em pacientes com câncer gástrico/gastroesofágico localmente avançado e/ou metastático irressecável que não receberam quimioterapia paliativa anterior.

Objetivos Secundários

• Caracterizar ainda mais o perfil de toxicidade do regime ECC;
• Para determinar o tempo de progressão, a duração da resposta e a sobrevida global dos pacientes neste estudo;
• Determinar os efeitos dos polimorfismos da timidilato sintase (TS) tanto na toxicidade quanto na eficácia da ECC em pacientes genotipados prospectivamente;
• Avaliar prospectivamente outros potenciais correlatos farmacogenéticos que também podem desempenhar um papel no aumento da toxicidade, incluindo MTHFR; e
• Avaliar os efeitos dos polimorfismos da uridina glucuronosiltransferase 2B7 (UGT 2B7) no metabolismo da epirrubicina.

Design de estudo:

Este é um estudo de Fase I/II que estudará a segurança, bem como a eficácia do regime de quimioterapia de combinação ECC.

Epirrubicina: será administrada por injeção intravenosa em dose fixa de 50mg/m2 no dia 1 - repetida a cada 21 dias

Carboplatina: será administrada IV, em dose fixa com AUC de 5 (durante 1 hora de infusão em 500ml de dextrose 5%) no dia 1 - repetida a cada 21 dias

Capecitabina: será administrada como medicação oral duas vezes ao dia (dose variável para a parte da fase I do estudo, mas dose fixa para a parte da fase II do estudo) por 14 dias consecutivos (dias 1-14) - repetido a cada 21 dias

Para a parte da fase I do estudo, coortes de 3 pacientes serão tratados em cada um dos 3 níveis de dose pré-determinados de capecitabina e monitorados quanto à toxicidade:

• Nível de dose 1: 750 mg/m2 bid
• Nível de dose 2: 850 mg/m2 bid
• Nível de dose 3: 1000 mg/m2 bid
• Nível de dose 4+: escalonamento de dose de 25% (arredondado para a dosagem duas vezes ao dia mais próxima).

Análise estatística

Fase I:

Estatísticas resumidas, como frequência e intensidade de toxicidade ocorrendo em cada nível de dose, serão fornecidas. A porcentagem de pacientes que desenvolvem DLT em cada nível de dose será computada. A curva dose-toxicidade pode ser estimada de acordo usando métodos paramétricos ou não paramétricos.

Fase II: Um estudo de fase II otimizado de Simon será conduzido em pacientes com câncer gástrico ou gastroesofágico localmente avançado ou metastático irressecável no RPTD do regime de ECC. Será necessário um tamanho amostral total de 43 pacientes, 13 no primeiro estágio e 30 no segundo estágio, se os critérios para inclusão no segundo estágio forem atendidos. Se <= 3/13 pacientes responderem, isso corresponde ao limite de rejeição inicial e nenhum outro paciente será inscrito. Se >=4/13 pacientes responderem, 30 pacientes adicionais serão inscritos no segundo estágio (tamanho total da amostra = 43). Mais detalhes estatísticos são descritos especificamente na Seção 8 do protocolo. A taxa de resposta, erro padrão e seus intervalos de confiança (IC) de 95% serão calculados sob o modelo de distribuição binomial. A eficácia do regime será então avaliada comparando as estimativas pontuais e o IC de 95% com os dados históricos. Potenciais covariáveis ​​para resposta também serão identificadas e avaliadas por meio do modelo de regressão logística. As estimativas de Kaplan-Meier serão calculadas para estimar os endpoints secundários, como tempo de progressão e sobrevivência. O modelo de regressão de Cox pode ser aplicado incorporando covariáveis ​​no modelo. O teste exato de Fisher será aplicado para comparar as taxas de resposta entre os diferentes agrupamentos de polimorfismos genéticos TS.

Regras de parada:

O tratamento será descontinuado e o paciente sairá da terapia experimental devido a doença intercorrente grave, progressão da doença, toxicidade inaceitável, pedido do paciente para parar e/ou se o médico considerar que é do interesse do paciente descontinuar.

Critérios de inclusão/exclusão

População de pacientes:

Fase I - Tumor sólido confirmado histologicamente ou citologicamente, refratário à terapia anticancerígena citotóxica convencional, ou para o qual não existem terapias padrão com um índice terapêutico razoável.

Fase II - Inoperável/irressecável localmente avançado e/ou metastático, histologicamente (ou citologicamente) confirmado adenocarcinoma ou carcinoma indiferenciado do estômago ou da junção gastroesofágica apresentando-se para tratamento sistêmico paliativo de primeira linha. A quimiorradioterapia adjuvante prévia para adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica é permitida, desde que o paciente tenha concluído a terapia adjuvante >= 6 meses antes da entrada no estudo. Os pacientes precisam ter pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST.

Inclusão:

Em geral, para participar do estudo, os pacientes devem ter 18 anos ou mais, expectativa de vida > 12 semanas, status de performance da OMS 0-2, FEVE por MUGA > 50%, função orgânica adequada: hematológica (ANC > 1,5 X 10^9/L, plaquetas > 100 x 10^9/L, hepática (bilirrubina < 1,5 x LSN, AST/ALT < 3 x LSN), renal (depuração de creatinina calculada > 60 ml/min). Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar. A radioterapia prévia é permitida, mas deve ser aplicada em < 25% da medula óssea, deve ser concluída > 4 semanas antes da entrada no estudo e os pacientes devem ter se recuperado de todos os efeitos colaterais da radioterapia. A radiação não deve ser administrada na única lesão indicadora de resposta, a menos que haja evidência documentada de progressão da doença naquele local após o término da radiação. Os pacientes devem ser capazes de tolerar e cumprir de forma confiável os medicamentos administrados por via oral/por sonda de alimentação (os pacientes são considerados elegíveis se o investigador considerar que não há síndrome de má absorção nem obstrução gastrointestinal que prejudique a administração da quimioterapia administrada por via oral). Se o paciente já tomou antraciclina anteriormente, a dose cumulativa deve ser < 300mg/m2 de doxorrubicina ou seu equivalente.

Exclusão:

Pacientes atualmente inscritos em outro ensaio clínico envolvendo tratamento de câncer ativo. Tratamento com doxorrubicina > 300mg/m2 ou equivalente. Condições médicas graves, incluindo infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada, angina instável, cardiomiopatia ativa, arritmia ventricular instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, distúrbios psicóticos não controlados, infecções ativas graves, diabetes não controlada ou qualquer outra condição médica que possa ser agravada por estudar tratamento. Neuropatia pré-existente > grau 1, história de convulsões ou pacientes recebendo profilaxia antiepiléptica, metástase cerebral ou leptomeníngea ativa e/ou progressiva, mulheres grávidas ou lactantes, pacientes com evidência ou história recente de abuso de drogas ou álcool, tratamento prévio com capecitabina ou 5-FU infusional, hipersensibilidade conhecida à carboplatina, 5-FU, antraciclinas ou deficiência conhecida de DPD. Pacientes que não possuem integridade física do trato GI levando a obstrução intestinal. Pacientes em uso de varfarina, Coumadin ou outros derivados cumarínicos. Presença de qualquer condição psicológica mentalmente incapacitante.

Recrutamento:

O número total esperado de pacientes a serem inscritos (fase I e II) é de 65.