Untersuchung von Epirubicin (Pharmorubicin®), Carboplatin (Paraplatin®) und Capecitabin (Xeloda®) (ECC) bei der Behandlung von inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen-/gastroösophagealem Übergangskrebs mit pharmakogenetischen Korrelationen

Hintergrundinformation:

Capecitabin ist ein oral verabreichtes systemisches Prodrug von 5'-Desoxy-5-fluoruridin, das in 5-Fluorouracil umgewandelt wird. Capecitabin wird leicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und dann in der Leber hydrolysiert. Capecitabin wurde zur Behandlung von Magen-/gastroösophagealem Krebs sowie einer Vielzahl anderer bösartiger Erkrankungen (z. B. Krebs) untersucht. GI, Brust).

Ziele

Phase I:

Hauptziel:

• Festlegung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Capecitabin mit kombinierten festen Dosen von Epirubicin und Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Krebs. Mit der Identifizierung des MTD wird die empfohlene Phase-II-Dosis bestimmt und zur weiteren Bewertung der spezifischen Antitumoraktivität von ECC bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Magen-/gastroösophagealem Krebs verwendet.

Sekundäre Ziele:

• Beschreibung der Sicherheit, des Toxizitätsprofils, des Prinzips und der dosislimitierenden Toxizität (DLT) von ECC, wenn es in diesem Zeitplan verabreicht wird; Und
• Bestimmung des pharmakokinetischen Verhaltens von Capecitabin bei Gabe in Kombination mit Epirubicin und Carboplatin als Teil des ECC-Regimes.

Phase II:

Hauptziel

• Bestimmung der Antitumoraktivität von ECC bei Verabreichung am RPTD bei Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Magen-/gastroösophagealem Krebs, die zuvor keine palliative Chemotherapie erhalten haben.

Sekundäre Ziele

• Um das Toxizitätsprofil des ECC-Regimes weiter zu charakterisieren;
• Um die Zeit bis zur Progression, die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben der Patienten in dieser Studie zu bestimmen;
• Bestimmung der Auswirkungen von Thymidylat-Synthase (TS)-Polymorphismen sowohl auf die Toxizität als auch auf die Wirksamkeit von ECC bei prospektiv genotypisierten Patienten;
• Prospektive Bewertung anderer potenzieller pharmakogenetischer Korrelate, die möglicherweise ebenfalls eine Rolle bei der Erhöhung der Toxizität spielen, einschließlich MTHFR; Und
• Um die Auswirkungen von Uridinglucuronosyltransferase 2B7 (UGT 2B7)-Polymorphismen auf den Epirubicin-Metabolismus zu bewerten.

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine Phase-I/II-Studie, in der sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit der ECC-Kombinationschemotherapie untersucht werden.

Epirubicin: wird als IV-Push mit einer festen Dosis von 50 mg/m2 am ersten Tag verabreicht – alle 21 Tage wiederholt

Carboplatin: wird am ersten Tag in einer festen Dosis mit einer AUC von 5 (über eine einstündige Infusion in 500 ml 5 % Dextrose) iv verabreicht – alle 21 Tage wiederholt

Capecitabin: wird als orales Medikament zweimal täglich verabreicht (variable Dosis für den Phase-I-Teil der Studie, aber feste Dosis für den Phase-II-Teil der Studie) an 14 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1–14) – alle 21 Tage wiederholt

Für den Phase-I-Teil der Studie werden Kohorten von 3 Patienten mit jeweils 3 festgelegten Dosierungen von Capecitabin behandelt und auf Toxizität überwacht:

• Dosisstufe 1: 750 mg/m2 2-mal täglich
• Dosisstufe 2: 850 mg/m2 2-mal täglich
• Dosisstufe 3: 1000 mg/m2 2-mal täglich
• Dosisstufe 4+: 25 % Dosiserhöhung (aufgerundet auf die nächste Dosierung zweimal täglich).

Statistische Analyse

Phase I:

Es werden zusammenfassende Statistiken wie Häufigkeit und Intensität der bei jeder Dosisstufe auftretenden Toxizität bereitgestellt. Der Prozentsatz der Patienten, die bei jeder Dosisstufe eine DLT entwickeln, wird berechnet. Die Dosis-Toxizitäts-Kurve kann entsprechend entweder mit parametrischen oder nichtparametrischen Methoden geschätzt werden.

Phase II: Eine Simon's optimale zweistufige Phase-II-Studie wird bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen- oder Magen-Speiseröhrenkrebs am RPTD des ECC-Regimes durchgeführt. Eine Gesamtstichprobengröße von 43 Patienten ist erforderlich, 13 in der ersten Phase und 30 in der zweiten Phase, wenn die Kriterien für die Rekrutierung in der zweiten Phase erfüllt sind. Wenn <= 3/13 Patienten antworten, wird davon ausgegangen, dass dies der anfänglichen Ablehnungsgrenze entspricht und es werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn >=4/13 Patienten ansprechen, werden weitere 30 Patienten in die zweite Phase aufgenommen (Gesamtstichprobengröße = 43). Weitere statistische Einzelheiten sind in Abschnitt 8 des Protokolls ausdrücklich aufgeführt. Die Rücklaufquote, der Standardfehler und die 95 %-Konfidenzintervalle (KI) werden nach dem Binomialverteilungsmodell berechnet. Die Wirksamkeit des Regimes wird dann durch Vergleich der Punktschätzungen und des 95 %-KI mit historischen Daten bewertet. Potenzielle Kovariaten für die Reaktion werden ebenfalls identifiziert und über das logistische Regressionsmodell bewertet. Kaplan-Meier-Schätzungen werden berechnet, um die sekundären Endpunkte wie Zeit bis zur Progression und Überleben abzuschätzen. Das Cox-Regressionsmodell kann unter Einbeziehung von Kovariaten in das Modell angewendet werden. Der exakte Fisher-Test wird angewendet, um die Antwortraten zwischen den verschiedenen Gruppierungen genetischer TS-Polymorphismen zu vergleichen.

Stoppregeln:

Die Behandlung wird abgebrochen und der Patient bricht die Studientherapie ab, wenn eine schwere zwischenzeitliche Erkrankung vorliegt, die Krankheit fortschreitet, eine inakzeptable Toxizität vorliegt, der Patient eine Beendigung verlangt und/oder wenn der Arzt es im besten Interesse des Patienten für einen Abbruch hält.

Einschluss-/Ausschlusskriterien

Patientenpopulation:

Phase I – Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der auf eine herkömmliche zytotoxische Krebstherapie nicht anspricht oder für den es keine Standardtherapien mit einem angemessenen therapeutischen Index gibt.

Phase II – Inoperables/inoperables lokal fortgeschrittenes und/oder metastasiertes, histologisch (oder zytologisch) bestätigtes Adenokarzinom oder undifferenziertes Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, das sich für eine palliative systemische Erstlinienbehandlung vorstellt. Eine vorherige adjuvante Radiochemotherapie bei einem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ist zulässig, solange der Patient die adjuvante Therapie >= 6 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen hat. Patienten müssen mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien aufweisen.

Aufnahme:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten im Allgemeinen mindestens 18 Jahre alt sein, eine erwartete Lebenserwartung von > 12 Wochen haben, einen WHO-Leistungsstatus von 0–2 haben, einen LVEF von MUGA > 50 % haben und eine ausreichende Organfunktion haben: hämatologische (ANC > 1,5). X 10^9/L, Blutplättchen > 100 x 10^9/L, hepatisch (Bilirubin < 1,5 x ULN, AST/ALT < 3 x ULN), renal (berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min). Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, muss jedoch < 25 % des Knochenmarks erreichen, muss > 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein und die Patienten müssen sich von allen Nebenwirkungen der Strahlentherapie erholt haben. Die einzige Reaktionsindikatorläsion darf nicht bestrahlt werden, es sei denn, es gibt dokumentierte Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung an dieser Stelle nach Abschluss der Bestrahlung. Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente oder durch eine Ernährungssonde verabreichte Medikamente zuverlässig zu vertragen und einzuhalten (Patienten gelten als geeignet, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass kein Malabsorptionssyndrom und keine gastrointestinale Obstruktion vorliegt, die die Verabreichung einer oral verabreichten Chemotherapie beeinträchtigen würde). Wenn der Patient zuvor Anthracyclin erhalten hat, muss die kumulative Dosis < 300 mg/m2 Doxorubicin oder ein Äquivalent betragen.

Ausschluss:

Patienten, die derzeit an einer anderen klinischen Studie zur aktiven Krebsbehandlung teilnehmen. Behandlung mit Doxorubicin > 300 mg/m2 oder einem Äquivalent. Schwerwiegende Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einreise, instabile Angina pectoris, aktive Kardiomyopathie, instabile ventrikuläre Arrhythmie, Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierte psychotische Störungen, schwere aktive Infektionen, unkontrollierter Diabetes oder jede andere Erkrankung, die dadurch verschlimmert werden könnte Studienbehandlung. Vorbestehende Neuropathie > Grad 1, Krampfanfälle in der Anamnese oder Patienten, die eine antiepileptische Prophylaxe erhalten, aktive und/oder fortschreitende Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, schwangere oder stillende Frauen, Patienten mit Anzeichen oder kürzlich aufgetretenem Drogen- oder Alkoholmissbrauch, vorherige Behandlung mit Capecitabin oder infusioniertes 5-FU, bekannte Überempfindlichkeit gegen Carboplatin, 5-FU, Anthrazykline oder bekannter DPD-Mangel. Patienten, denen die körperliche Unversehrtheit des Magen-Darm-Trakts fehlt, was zu einem Darmverschluss führt. Patienten, die Warfarin, Coumadin oder andere Cumarin-Derivate einnehmen. Vorliegen einer geistig behindernden psychischen Erkrankung.

Rekrutierung:

Die erwartete Gesamtzahl der eingeschlossenen Patienten (Phase I und II) beträgt 65.