Badanie epirubicyny (Pharmorubicin®), karboplatyny (Paraplatin®) i kapecytabiny (Xeloda®) (ECC) w leczeniu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego z korelacjami farmakogenetycznymi

Informacje podstawowe:

Kapecytabina jest podawanym doustnie prekursorem 5'-dezoksy-5-fluorourydyny, która jest przekształcana do 5-fluorouracylu. Kapecytabina jest łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego, a następnie hydrolizowana w wątrobie. Kapecytabinę badano w leczeniu raka żołądka/żołądkowo-przełykowego, oprócz wielu innych nowotworów złośliwych (np. żołądek, pierś).

Cele

Faza I:

Podstawowy cel:

• Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) kapecytabiny z połączonymi stałymi dawkami epirubicyny i karboplatyny u pacjentów z zaawansowanym rakiem litym. Po zidentyfikowaniu MTD zostanie dokonane określenie zalecanej dawki fazy II, która zostanie wykorzystana do dalszej oceny swoistej aktywności przeciwnowotworowej ECC w nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym raku żołądka/żołądka i przełyku.

Cele drugorzędne:

• Aby opisać bezpieczeństwo, profil toksyczności, zasadniczą i ograniczającą dawkę toksyczność (DLT) ECC, gdy jest podawana w tym schemacie; I
• Określenie właściwości farmakokinetycznych kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z epirubicyną i karboplatyną w ramach schematu ECC.

Etap II:

Podstawowy cel

• Określenie działania przeciwnowotworowego ECC podawanej w RPTD pacjentom z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym i/lub rakiem żołądka/żołądka przełyku z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii paliatywnej.

Cele drugorzędne

• Dalsze scharakteryzowanie profilu toksyczności schematu ECC;
• Aby określić czas do progresji, czas trwania odpowiedzi i całkowite przeżycie pacjentów w tym badaniu;
• Aby określić wpływ polimorfizmów syntazy tymidylanowej (TS) zarówno na toksyczność, jak i skuteczność ECC u pacjentów z prospektywnym genotypem;
• Aby prospektywnie ocenić inne potencjalne korelaty farmakogenetyczne, które mogą również odgrywać rolę w zwiększaniu toksyczności, w tym MTHFR; I
• Ocena wpływu polimorfizmu glukuronozylotransferazy urydyny 2B7 (UGT 2B7) na metabolizm epirubicyny.

Projekt badania:

Jest to badanie fazy I/II, w ramach którego zbadane zostanie bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego schematu chemioterapii ECC.

Epirubicyna: będzie podawana we wstrzyknięciu dożylnym w ustalonej dawce 50 mg/m2 w dniu 1 – powtarzana co 21 dni

Karboplatyna: będzie podawana dożylnie, w ustalonej dawce z AUC 5 (w ciągu 1 godziny wlewu w 500 ml 5% dekstrozy) w dniu 1 – powtarzane co 21 dni

Kapecytabina: będzie podawana doustnie dwa razy dziennie (zmienna dawka w fazie I części badania, ale stała dawka w fazie II fazy) przez 14 kolejnych dni (dni 1-14) - powtarzane co 21 dni

W fazie I części badania kohorty 3 pacjentów będą leczone każdym z 3 wcześniej ustalonych poziomów dawek kapecytabiny i monitorowane pod kątem toksyczności:

• Poziom dawki 1: 750 mg/m2 dwa razy dziennie
• Poziom dawki 2: 850 mg/m2 dwa razy dziennie
• Poziom dawki 3: 1000 mg/m2 dwa razy dziennie
• Poziom dawki 4+: zwiększenie dawki o 25% (w zaokrągleniu do najbliższego dawkowania dwa razy dziennie).

Analiza statystyczna

Faza I:

Przedstawione zostaną podsumowujące statystyki, takie jak częstotliwość i intensywność toksyczności występującej przy każdym poziomie dawki. Obliczony zostanie odsetek pacjentów, u których rozwinie się DLT przy każdym poziomie dawki. Krzywą dawka-toksyczność można odpowiednio oszacować, stosując metody parametryczne lub nieparametryczne.

Faza II: Optymalne dwuetapowe badanie II fazy Simona zostanie przeprowadzone u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem żołądka lub żołądka i przełyku w RPTD według schematu ECC. Wymagana będzie całkowita wielkość próby 43 pacjentów, 13 w pierwszym etapie i 30 w drugim etapie, jeśli spełnione zostaną kryteria drugiego etapu. Jeśli <=3/13 pacjentów odpowie, uznaje się, że odpowiada to początkowemu limitowi odrzucenia i żadni kolejni pacjenci nie zostaną włączeni. Jeśli >=4/13 pacjentów odpowie, dodatkowych 30 pacjentów zostanie włączonych do drugiego etapu (całkowita wielkość próby = 43). Dalsze szczegóły statystyczne są szczegółowo opisane w sekcji 8 protokołu. Współczynnik odpowiedzi, błąd standardowy i jego 95% przedziały ufności (CI) zostaną obliczone w ramach modelu rozkładu dwumianowego. Skuteczność schematu zostanie następnie oceniona przez porównanie oszacowań punktowych i 95% CI z danymi historycznymi. Potencjalne zmienne towarzyszące odpowiedzi zostaną również zidentyfikowane i ocenione za pomocą modelu regresji logistycznej. Szacunki Kaplana-Meiera zostaną obliczone w celu oszacowania drugorzędowych punktów końcowych, takich jak czas do progresji i przeżycia. Można zastosować model regresji Coxa, włączając do modelu współzmienne. Dokładny test Fishera zostanie zastosowany do porównania wskaźników odpowiedzi między różnymi grupami genetycznych polimorfizmów TS.

Zasady zatrzymania:

Leczenie zostanie przerwane, a pacjent wycofa się z terapii próbnej z powodu ciężkiej choroby współistniejącej, progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności, prośby pacjenta o przerwanie leczenia i/lub jeśli lekarz uzna przerwanie leczenia w najlepszym interesie pacjenta.

Kryteria włączenia/wyłączenia

Populacja pacjentów:

Faza I - Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity oporny na konwencjonalną cytotoksyczną terapię przeciwnowotworową lub dla którego nie ma standardowych terapii o rozsądnym indeksie terapeutycznym.

Faza II - Nieoperacyjny/nieoperacyjny miejscowo zaawansowany i/lub przerzutowy, potwierdzony histologicznie (lub cytologicznie) rak gruczołowy lub niezróżnicowany rak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego zgłaszający się do pierwszego rzutu paliatywnego leczenia ogólnoustrojowego. Dozwolona jest wcześniejsza uzupełniająca chemioradioterapia gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, o ile pacjent ukończył leczenie uzupełniające >= 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby, zgodnie z kryteriami RECIST.

Włączenie:

Ogólnie rzecz biorąc, aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat, oczekiwaną długość życia > 12 tygodni, stan sprawności wg WHO 0-2, LVEF wg MUGA > 50%, odpowiednią czynność narządów: hematologiczną (ANC > 1,5 X 10^9/L, płytki krwi > 100 x 10^9/L, wątroba (bilirubina < 1,5 x GGN, AST/ALT < 3 x GGN), nerki (klirens kreatyniny wyliczony > 60 ml/min). Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym. Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ​​ale musi być dostarczona do < 25% szpiku kostnego, musi być zakończona > 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a pacjenci muszą ustąpić po wszystkich skutkach ubocznych radioterapii. Nie wolno naświetlać jedynej zmiany będącej wskaźnikiem odpowiedzi, chyba że istnieją udokumentowane dowody na progresję choroby w tym miejscu po zakończeniu napromieniania. Pacjenci muszą być w stanie wiarygodnie tolerować i stosować się do leków podawanych doustnie/przez sondę (pacjenci są uznawani za kwalifikujących się, jeśli badacz uzna, że ​​nie występuje zespół złego wchłaniania ani niedrożność przewodu pokarmowego, która mogłaby zakłócić podawanie doustnej chemioterapii). Jeśli pacjent przyjmował wcześniej antracykliny, skumulowana dawka musi wynosić < 300 mg/m2 doksorubicyny lub jej odpowiednika.

Wykluczenie:

Pacjenci obecnie włączeni do innego badania klinicznego obejmującego aktywne leczenie raka. Leczenie doksorubicyną > 300 mg/m2 lub jej odpowiednikiem. Poważne schorzenia, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed wjazdem, niestabilna dusznica bolesna, czynna kardiomiopatia, niestabilna arytmia komorowa, zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowane zaburzenia psychotyczne, poważne aktywne infekcje, niekontrolowana cukrzyca lub inne schorzenia, które mogą ulec pogorszeniu przez studiować leczenie. Istniejąca wcześniej neuropatia > 1. stopnia, napady padaczkowe w wywiadzie lub pacjenci otrzymujący profilaktykę przeciwpadaczkową, czynne i/lub postępujące przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, pacjenci z potwierdzonym lub niedawnym wywiadem nadużywającym narkotyków lub alkoholu, wcześniejsze leczenie kapecytabiną lub infuzyjny 5-FU, znana nadwrażliwość na karboplatynę, 5-FU, antracykliny lub znany niedobór DPD. Pacjenci z brakiem integralności fizycznej przewodu pokarmowego prowadzący do niedrożności jelit. Pacjenci przyjmujący warfarynę, kumadynę lub inne pochodne kumaryny. Obecność jakiegokolwiek stanu psychicznego upośledzającego umysłowo.

Rekrutacja:

Oczekiwana łączna liczba pacjentów, którzy zostaną włączeni (faza I i II) wynosi 65.