Estudio de epirubicina (Pharmorubicin®), carboplatino (Paraplatin®) y capecitabina (Xeloda®) (ECC) en el tratamiento del cáncer de la unión gástrica/gastroesofágica localmente avanzado o metastásico irresecable con correlatos farmacogenéticos

Información de contexto:

La capecitabina es un profármaco sistémico administrado por vía oral de 5'-desoxi-5-fluorouridina que se convierte en 5-fluorouracilo. La capecitabina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y luego se hidroliza en el hígado. La capecitabina se ha estudiado para el tratamiento del cáncer gástrico/gastroesofágico además de una amplia variedad de otras neoplasias malignas (p. GI, mama).

Objetivos

Fase I:

Objetivo primario:

• Definir la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina con dosis fijas combinadas de epirrubicina y carboplatino en pacientes con cánceres sólidos avanzados. Con la identificación de la MTD, se determinará la dosis de fase II recomendada y se usará para evaluar más a fondo la actividad antitumoral específica de ECC en cáncer gástrico/gastroesofágico metastásico o localmente avanzado no resecable.

Objetivos secundarios:

• Describir la seguridad, el perfil de toxicidad, el principio y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de ECC cuando se administra en este programa; y
• Determinar el comportamiento farmacocinético de capecitabina cuando se administra en combinación con epirrubicina y carboplatino como parte del régimen ECC.

Fase II:

Objetivo primario

• Determinar la actividad antitumoral de ECC cuando se administra en el RPTD en pacientes con cáncer gástrico/gastroesofágico metastásico o localmente avanzado no resecable que no han recibido quimioterapia paliativa previa.

Objetivos secundarios

• Caracterizar aún más el perfil de toxicidad del régimen ECC;
• Determinar el tiempo hasta la progresión, la duración de la respuesta y la supervivencia general de los pacientes en este estudio;
• Determinar los efectos de los polimorfismos de la timidilato sintasa (TS) sobre la toxicidad y la eficacia de la ECC en pacientes con genotipo prospectivo;
• Para evaluar prospectivamente otros correlatos farmacogenéticos potenciales que también pueden desempeñar un papel en el aumento de la toxicidad, incluido MTHFR; y
• Evaluar los efectos de los polimorfismos de la uridina glucuronosiltransferasa 2B7 (UGT 2B7) sobre el metabolismo de la epirubicina.

Diseño del estudio:

Este es un ensayo de Fase I/II que estudiará la seguridad y la eficacia del régimen de quimioterapia combinada ECC.

Epirubicina: se administrará como un bolo intravenoso a una dosis fija de 50 mg/m2 el día 1, repetida cada 21 días

Carboplatino: se administrará por vía intravenosa, a una dosis fija con un AUC de 5 (durante una infusión de 1 hora en 500 ml de dextrosa al 5 %) el día 1, repetida cada 21 días

Capecitabina: se administrará como un medicamento oral dos veces al día (dosis variable para la parte de la fase I del ensayo, pero dosis fija para la parte de la fase II del ensayo) durante 14 días consecutivos (días 1 a 14) - repetido cada 21 días

Para la parte de la fase I del estudio, se tratarán cohortes de 3 pacientes con cada uno de los 3 niveles de dosis predeterminados de capecitabina y se controlará la toxicidad:

• Nivel de dosis 1: 750 mg/m2 bid
• Nivel de dosis 2: 850 mg/m2 bid
• Nivel de dosis 3: 1000 mg/m2 bid
• Nivel de dosis 4+: aumento de la dosis del 25 % (redondeado a la dosis dos veces al día más próxima).

Análisis estadístico

Fase I:

Se proporcionarán estadísticas resumidas, como la frecuencia y la intensidad de la toxicidad que se produce en cada nivel de dosis. Se calculará el porcentaje de pacientes que desarrollan DLT en cada nivel de dosis. La curva de dosis-toxicidad se puede estimar en consecuencia utilizando métodos paramétricos o no paramétricos.

Fase II: Se llevará a cabo un estudio óptimo de fase II en dos etapas de Simon en pacientes con cáncer gástrico o gastroesofágico metastásico o localmente avanzado no resecable en el RPTD del régimen ECC. Se requerirá un tamaño de muestra total de 43 pacientes, 13 en la primera etapa y 30 en la segunda etapa, si se cumplen los criterios para la acumulación de la segunda etapa. Si <=3/13 pacientes responden, se considera que esto corresponde al límite de rechazo inicial y no se inscribirán más pacientes. Si >=4/13 pacientes responden, se inscribirán 30 pacientes adicionales en la segunda etapa (tamaño total de la muestra = 43). Más detalles estadísticos se describen específicamente en la Sección 8 del protocolo. La tasa de respuesta, el error estándar y sus intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularán bajo el modelo de distribución binomial. Luego se evaluará la eficacia del régimen comparando las estimaciones puntuales y el IC del 95 % con los datos históricos. Las covariables potenciales para la respuesta también se identificarán y evaluarán a través del modelo de regresión logística. Se calcularán las estimaciones de Kaplan-Meier para estimar los criterios de valoración secundarios, como el tiempo hasta la progresión y la supervivencia. El modelo de regresión de Cox se puede aplicar incorporando covariables en el modelo. Se aplicará la prueba exacta de Fisher para comparar las tasas de respuesta entre los diferentes grupos de polimorfismos genéticos de TS.

Reglas de parada:

El tratamiento se suspenderá y el paciente abandonará la terapia de prueba debido a una enfermedad intercurrente grave, progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, solicitud del paciente para suspenderlo y/o si el médico considera que la interrupción es lo mejor para el paciente.

Criterios de inclusión/exclusión

Poblacion de pacientes:

Fase I: tumor sólido confirmado histológica o citológicamente refractario a la terapia anticancerígena citotóxica convencional, o para el cual no existen terapias estándar con un índice terapéutico razonable.

Fase II: adenocarcinoma o carcinoma indiferenciado del estómago o de la unión gastroesofágica inoperable/irresecable localmente avanzado y/o metastásico, confirmado histológicamente (o citológicamente) que se presenta para tratamiento sistémico paliativo de primera línea. Se permite la quimiorradioterapia adyuvante previa para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica siempre que el paciente haya completado la terapia adyuvante >= 6 meses antes del ingreso al estudio. Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST.

Inclusión:

En general, para participar en el estudio, los pacientes deben tener 18 años o más, tener una esperanza de vida esperada de > 12 semanas, estado funcional de la OMS 0-2, FEVI por MUGA > 50 %, función orgánica adecuada: hematológica (RAN > 1,5 X 10^9/L, plaquetas > 100 x 10^9/L, hepática (bilirrubina < 1,5 x ULN, AST/ALT < 3 x ULN), renal (aclaramiento de creatinina calculado > 60 ml/min). Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil. Se permite la radioterapia previa, pero debe administrarse a < 25 % de la médula ósea, debe completarse > 4 semanas antes del ingreso al estudio y los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos secundarios de la radioterapia. La radiación no debe administrarse a la única lesión indicadora de respuesta, a menos que haya evidencia documentada de progresión de la enfermedad en ese sitio después de completar la radiación. Los pacientes deben ser capaces de tolerar de manera confiable y cumplir con los medicamentos administrados por vía oral o por sonda de alimentación (los pacientes se consideran elegibles si el investigador considera que no hay síndrome de malabsorción ni obstrucción GI que pudiera afectar la administración de la quimioterapia administrada por vía oral). Si el paciente ha recibido antraciclina anteriormente, la dosis acumulada debe ser < 300 mg/m2 de doxorrubicina o su equivalente.

Exclusión:

Pacientes actualmente inscritos en otro ensayo clínico relacionado con el tratamiento activo del cáncer. Tratamiento con doxorrubicina > 300mg/m2 o su equivalente. Afecciones médicas graves que incluyen infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso, angina inestable, miocardiopatía activa, arritmia ventricular inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, trastornos psicóticos no controlados, infecciones activas graves, diabetes no controlada o cualquier otra afección médica que pueda verse agravada por tratamiento de estudio. Neuropatía preexistente > grado 1, antecedentes de convulsiones o pacientes que reciben profilaxis antiepiléptica, metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas o progresivas, mujeres embarazadas o lactantes, pacientes con evidencia o antecedentes recientes de abuso de drogas o alcohol, tratamiento previo con capecitabina o 5-FU en infusión, hipersensibilidad conocida al carboplatino, 5-FU, antraciclinas o deficiencia conocida de DPD. Pacientes que carecen de integridad física del tracto GI que conduce a la obstrucción intestinal. Pacientes que toman warfarina, Coumadin u otros derivados de la cumarina. Presencia de cualquier condición psicológica mentalmente incapacitante.

Reclutamiento:

El número total esperado de pacientes que se inscribirán (fase I y II) es de 65.