Studie epirubicinu (Pharmorubicin®), karboplatiny (Paraplatin®) a kapecitabinu (Xeloda®) (ECC) v léčbě neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu žaludku/gastroezofageálního spojení s farmakogenetickými koreláty

Základní informace:

Kapecitabin je perorálně podávané systémové proléčivo 5'-deoxy-5-fluoruridinu, které se přeměňuje na 5-fluoruracil. Kapecitabin se snadno vstřebává z gastrointestinálního traktu a poté se hydrolyzuje v játrech. Kapecitabin byl zkoumán při léčbě rakoviny žaludku/gastroezofageu vedle celé řady dalších malignit (např. GI, prsa).

Cíle

Fáze I:

Primární cíl:

• Definovat maximální tolerovanou dávku (MTD) kapecitabinu s kombinovanými fixními dávkami epirubicinu a karboplatiny u pacientů s pokročilými solidními nádory. S identifikací MTD bude stanovena doporučená dávka fáze II a bude použita k dalšímu hodnocení specifické protinádorové aktivity ECC u neresekabilního lokálně pokročilého a/nebo metastatického karcinomu žaludku/gastroezofageu.

Sekundární cíle:

• Popsat bezpečnost, profil toxicity, princip a toxicitu omezující dávku (DLT) ECC, pokud je uvedena v tomto plánu; a
• Stanovit farmakokinetické chování kapecitabinu při podávání v kombinaci s epirubicinem a karboplatinou jako součást režimu ECC.

Fáze II:

Primární cíl

• Stanovit protinádorovou aktivitu ECC při podání při RPTD u pacientů, kteří mají neresekovatelný lokálně pokročilý a/nebo metastatický karcinom žaludku/gastroezofageálního karcinomu, kteří dříve nepodstoupili paliativní chemoterapii.

Sekundární cíle

• Dále charakterizovat profil toxicity režimu ECC;
• K určení doby do progrese, trvání odpovědi a celkového přežití pacientů v této studii;
• Stanovit účinky polymorfismů thymidylátsyntázy (TS) na toxicitu a účinnost ECC u prospektivně genotypovaných pacientů;
• Prospektivně vyhodnotit další potenciální farmakogenetické koreláty, které mohou také hrát roli při zvyšování toxicity, včetně MTHFR; a
• Stanovit účinky polymorfismů uridinglukuronosyltransferázy 2B7 (UGT 2B7) na metabolismus epirubicinu.

Studovat design:

Toto je studie fáze I/II, která bude studovat bezpečnost i účinnost režimu kombinované chemoterapie ECC.

Epirubicin: bude podáván jako intravenózní injekce ve fixní dávce 50 mg/m2 v den 1 – opakuje se každých 21 dní

Karboplatina: bude podávána IV, ve fixní dávce s AUC 5 (během 1hodinové infuze v 500 ml 5% dextrózy) v den 1 – opakuje se každých 21 dní

Capecitabin: bude podáván perorálně dvakrát denně (proměnná dávka pro část fáze I, ale fixní dávka pro část fáze II) po dobu 14 po sobě jdoucích dnů (dny 1-14) – opakovat každých 21 dní

Pro část studie fáze I budou kohorty 3 pacientů léčeny každou ze 3 předem stanovených úrovní dávky kapecitabinu a budou monitorovány na toxicitu:

• Úroveň dávky 1: 750 mg/m2 bid
• Úroveň dávky 2: 850 mg/m2 bid
• Úroveň dávky 3: 1000 mg/m2 bid
• Úroveň dávky 4+: 25% zvýšení dávky (zaokrouhleno na nejbližší dávkování dvakrát denně).

Statistická analýza

Fáze I:

Budou poskytnuty souhrnné statistiky, jako je frekvence a intenzita toxicity vyskytující se při každé úrovni dávky. Bude vypočítáno procento pacientů, u kterých se vyvinula DLT při každé hladině dávky. Křivku závislosti toxicity na dávce lze odhadnout pomocí parametrických nebo neparametrických metod.

Fáze II: Simonova optimální dvoufázová studie fáze II bude provedena u pacientů s neresekabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku nebo gastroezofageálního karcinomu při RPTD režimu ECC. Bude požadována celková velikost vzorku 43 pacientů, 13 v první fázi a 30 ve druhé fázi, pokud budou splněna kritéria pro akruální druhou fázi. Pokud odpoví <=3/13 pacientů, má se za to, že to odpovídá počátečnímu limitu pro odmítnutí a žádní další pacienti nebudou zařazeni. Pokud odpoví >=4/13 pacientů, bude dalších 30 pacientů zařazeno do druhé fáze (celková velikost vzorku = 43). Další statistické podrobnosti jsou konkrétně uvedeny v části 8 protokolu. Míra odezvy, standardní chyba a její 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou vypočteny podle modelu binomického rozdělení. Účinnost režimu bude poté vyhodnocena porovnáním bodových odhadů a 95% CI s historickými údaji. Pomocí modelu logistické regrese budou také identifikovány a vyhodnoceny potenciální kovariáty pro odezvu. Kaplan-Meierovy odhady budou vypočítány pro odhad sekundárních koncových bodů, jako je doba do progrese a přežití. Coxův regresní model lze použít se začleněním kovariát do modelu. Fisherův exaktní test bude použit k porovnání míry odezvy mezi různými skupinami genetických TS polymorfismů.

Pravidla zastavení:

Léčba bude přerušena a pacient opustí zkušební terapii z důvodu závažného interkurentního onemocnění, progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, požadavku pacienta na ukončení a/nebo pokud lékař usoudí, že je v nejlepším zájmu pacienta přerušit.

Kritéria zahrnutí/vyloučení

Populace pacientů:

Fáze I – Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor refrakterní na konvenční cytotoxickou protinádorovou léčbu nebo pro který neexistují standardní terapie s přiměřeným terapeutickým indexem.

Fáze II – Inoperabilní/neresekabilní lokálně pokročilý a/nebo metastatický, histologicky (nebo cytologicky) potvrzený adenokarcinom nebo nediferencovaný karcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce představující paliativní systémovou léčbu první linie. Předchozí adjuvantní chemoradioterapie u adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce je povolena, pokud pacientka dokončila adjuvantní terapii >= 6 měsíců před vstupem do studie. Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST.

Zařazení:

Obecně platí, že pro účast ve studii musí být pacientům 18 let nebo starší, očekávaná délka života > 12 týdnů, výkonnostní stav WHO 0-2, LVEF podle MUGA > 50 %, adekvátní orgánová funkce: hematologická (ANC > 1,5 X 10^9/L, trombocyty > 100 x 10^9/L, jaterní (bilirubin < 1,5 x ULN, AST/ALT < 3 x ULN), ledvinné (vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min). Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku. Předchozí radioterapie povolena, ale musí být aplikována do < 25 % kostní dřeně, musí být dokončena > 4 týdny před vstupem do studie a pacienti se musí zotavit ze všech vedlejších účinků radioterapie. Záření nesmí být aplikováno do jediné léze s indikátorem odezvy, pokud neexistuje zdokumentovaný důkaz progrese onemocnění v tomto místě po dokončení ozařování. Pacienti musí být schopni spolehlivě tolerovat a dodržovat léky podávané perorálně / sondou (pacienti jsou považováni za způsobilé, pokud zkoušející usoudí, že neexistuje žádný malabsorpční syndrom a žádná obstrukce GI, která by narušila podávání perorálně podávané chemoterapie). Pokud pacient dříve užíval antracykliny, kumulativní dávka musí být < 300 mg/m2 doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu.

Vyloučení:

Pacienti v současné době zařazeni do jiné klinické studie zahrnující aktivní léčbu rakoviny. Léčba doxorubicinem > 300 mg/m2 nebo jeho ekvivalentem. Závažné zdravotní stavy včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem, nestabilní angina pectoris, aktivní kardiomyopatie, nestabilní ventrikulární arytmie, městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolované psychotické poruchy, závažné aktivní infekce, nekontrolovaný diabetes nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který by se mohl zhoršit studijní léčbu. Preexistující neuropatie > 1. stupně, křeče v anamnéze nebo pacienti užívající antiepileptickou profylaxi, aktivní nebo progresivní mozkové nebo leptomeningeální metastázy, těhotné nebo kojící ženy, pacienti s prokázanou nebo nedávnou anamnézou zneužívání drog nebo alkoholu, předchozí léčba kapecitabinem nebo infuzní 5-FU, známá přecitlivělost na karboplatinu, 5-FU, antracykliny nebo známý nedostatek DPD. Pacienti, kteří postrádají fyzickou integritu GI traktu, což vede ke střevní obstrukci. Pacienti užívající warfarin, Coumadin nebo jiné deriváty kumarinu. Přítomnost jakéhokoli duševně nezpůsobilého psychického stavu.

Nábor:

Předpokládaný celkový počet pacientů, kteří mají být zařazeni (fáze I a II), je 65.