Studio di epirubicina (Pharmorubicin®), carboplatino (Paraplatin®) e capecitabina (Xeloda®) (ECC) nel trattamento del carcinoma della giunzione gastrica/gastroesofagea non resecabile localmente avanzato o metastatico con correlati farmacogenetici

Informazioni di base:

La capecitabina è un profarmaco sistemico somministrato per via orale di 5'-deossi-5-fluorouridina che viene convertito in 5-fluorouracile. La capecitabina viene prontamente assorbita dal tratto gastrointestinale e quindi idrolizzata nel fegato. La capecitabina è stata studiata nel trattamento del cancro gastrico/gastroesofageo in aggiunta a un'ampia varietà di altri tumori maligni (ad es. GI, seno).

Obiettivi

Fase I:

Obiettivo primario:

• Per definire la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina con dosi fisse combinate di epirubicina e carboplatino in pazienti con tumori solidi avanzati. Con l'identificazione dell'MTD, verrà effettuata la determinazione della dose di fase II raccomandata e utilizzata per valutare ulteriormente l'attività antitumorale specifica dell'ECC nel carcinoma gastrico/gastroesofageo non resecabile localmente avanzato e/o metastatico.

Obiettivi secondari:

• Descrivere la sicurezza, il profilo di tossicità, il principio e le tossicità dose-limitanti (DLT) dell'ECC quando fornite in questo programma; E
• Determinare il comportamento farmacocinetico della capecitabina quando somministrata in combinazione con epirubicina e carboplatino come parte del regime ECC.

Fase II:

Obiettivo primario

• Determinare l'attività antitumorale dell'ECC quando somministrato all'RPTD in pazienti con carcinoma gastrico/gastroesofageo non resecabile localmente avanzato e/o metastatico che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia palliativa.

Obiettivi secondari

• Caratterizzare ulteriormente il profilo di tossicità del regime ECC;
• Per determinare il tempo alla progressione, la durata della risposta e la sopravvivenza globale dei pazienti in questo studio;
• Determinare gli effetti dei polimorfismi della timidilato sintasi (TS) sia sulla tossicità che sull'efficacia dell'ECC in pazienti con genotipizzazione prospettica;
• Valutare in modo prospettico altri potenziali correlati farmacogenetici che possono anche svolgere un ruolo nell'aumentare la tossicità, incluso MTHFR; E
• Per valutare gli effetti dei polimorfismi dell'uridina glucuronosiltransferasi 2B7 (UGT 2B7) sul metabolismo dell'epirubicina.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio di fase I/II che studierà la sicurezza e l'efficacia del regime chemioterapico di combinazione ECC.

Epirubicina: verrà somministrata come spinta endovenosa a una dose fissa di 50 mg/m2 il giorno 1 - ripetuta ogni 21 giorni

Carboplatino: verrà somministrato IV, a dose fissa con un AUC di 5 (in un'infusione di 1 ora in 500 ml di destrosio al 5%) il giorno 1 - ripetuto ogni 21 giorni

Capecitabina: verrà somministrato come farmaco orale due volte al giorno (dose variabile per la fase I della sperimentazione, ma dose fissa per la fase II della sperimentazione) per 14 giorni consecutivi (giorni 1-14) - ripetuto ogni 21 giorni

Per la parte di fase I dello studio, coorti di 3 pazienti saranno trattate a ciascuno dei 3 livelli di dose predeterminati di capecitabina e monitorate per la tossicità:

• Livello di dose 1: 750 mg/m2 bid
• Livello di dose 2: 850 mg/m2 bid
• Livello di dose 3: 1000 mg/m2 bid
• Livello di dose 4+: aumento della dose del 25% (arrotondato alla dose due volte al giorno più vicina).

Analisi statistica

Fase I:

Verranno fornite statistiche riassuntive come la frequenza e l'intensità della tossicità che si verificano a ciascun livello di dose. Verrà calcolata la percentuale di pazienti che sviluppano DLT a ciascun livello di dose. La curva dose-tossicità può essere stimata di conseguenza utilizzando metodi parametrici o non parametrici.

Fase II: uno studio ottimale di fase II in due fasi di Simon sarà condotto in pazienti con carcinoma gastrico o gastro-esofageo localmente avanzato o metastatico non resecabile presso l'RPTD del regime ECC. Sarà richiesta una dimensione totale del campione di 43 pazienti, 13 nella prima fase e 30 nella seconda fase, se i criteri per l'arruolamento nella seconda fase sono soddisfatti. Se <=3/13 pazienti rispondono, si ritiene che ciò corrisponda al limite iniziale di rigetto e non verranno arruolati altri pazienti. Se >=4/13 pazienti rispondono, altri 30 pazienti verranno arruolati nella seconda fase (dimensione totale del campione = 43). Ulteriori dettagli statistici sono specificatamente delineati nella Sezione 8 del protocollo. Il tasso di risposta, l'errore standard ei suoi intervalli di confidenza al 95% (CI) saranno calcolati secondo il modello di distribuzione binomiale. L'efficacia del regime sarà quindi valutata confrontando le stime puntuali e l'IC al 95% con i dati storici. Le potenziali covariate per la risposta saranno anche identificate e valutate tramite il modello di regressione logistica. Le stime di Kaplan-Meier saranno calcolate per stimare gli endpoint secondari come il tempo alla progressione e la sopravvivenza. Il modello di regressione di Cox può essere applicato incorporando le covariate nel modello. Il test esatto di Fisher verrà applicato per confrontare i tassi di risposta tra i diversi raggruppamenti di polimorfismi genetici di TS.

Regole di arresto:

Il trattamento verrà interrotto e il paziente interromperà la terapia di prova a causa di grave malattia intercorrente, progressione della malattia, tossicità inaccettabile, richiesta del paziente di interrompere e/o se il medico lo ritiene nel migliore interesse del paziente interrompere.

Criteri di inclusione/esclusione

Popolazione di pazienti:

Fase I - Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente refrattario alla terapia antitumorale citotossica convenzionale, o per il quale non esistono terapie standard con un ragionevole indice terapeutico.

Fase II - Adenocarcinoma inoperabile/non resecabile localmente avanzato e/o metastatico, confermato istologicamente (o citologicamente) o carcinoma indifferenziato dello stomaco o della giunzione gastro-esofagea che si presenta per trattamento sistemico palliativo di prima linea. È consentita una precedente chemioradioterapia adiuvante per adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea, purché il paziente abbia completato la terapia adiuvante >= 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST.

Inclusione:

In generale, per partecipare allo studio, i pazienti devono avere almeno 18 anni, avere un'aspettativa di vita prevista > 12 settimane, performance status OMS 0-2, LVEF secondo MUGA > 50%, funzione d'organo adeguata: ematologica (ANC > 1,5 X 10^9/L, piastrine > 100 x 10^9/L, epatico (bilirubina < 1,5 x ULN, AST/ALT < 3 x ULN), renale (clearance della creatinina calcolata > 60 ml/min). Test di gravidanza negativo per donne in età fertile. La precedente radioterapia è consentita ma deve essere somministrata a <25% del midollo osseo, deve essere completata > 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali della radioterapia. Le radiazioni non devono essere erogate all'unica lesione dell'indicatore di risposta, a meno che non vi siano prove documentate di progressione della malattia in quel sito dopo il completamento della radiazione. I pazienti devono essere in grado di tollerare e rispettare in modo affidabile i farmaci somministrati per via orale/per tubo di alimentazione (i pazienti sono considerati idonei se lo sperimentatore ritiene che non vi sia alcuna sindrome da malassorbimento e nessuna ostruzione gastrointestinale che possa compromettere la somministrazione della chemioterapia somministrata per via orale). Se il paziente ha avuto in precedenza antracicline, la dose cumulativa deve essere < 300 mg/m2 di doxorubicina o suo equivalente.

Esclusione:

Pazienti attualmente arruolati in un altro studio clinico che coinvolge il trattamento attivo del cancro. Trattamento con doxorubicina > 300 mg/m2 o suo equivalente. Gravi condizioni mediche tra cui infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso, angina instabile, cardiomiopatia attiva, aritmia ventricolare instabile, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione non controllata, disturbi psicotici non controllati, infezioni attive gravi, diabete non controllato o qualsiasi altra condizione medica che potrebbe essere aggravata da trattamento in studio. Neuropatia preesistente > grado 1, anamnesi di convulsioni o pazienti sottoposti a profilassi antiepilettica, metastasi cerebrali o leptomeningee attive e/o progressive, donne in gravidanza o in allattamento, pazienti con evidenza o anamnesi recente di abuso di droghe o alcol, precedente trattamento con capecitabina o 5-FU per infusione, ipersensibilità nota al carboplatino, 5-FU, antracicline o deficit noto di DPD. Pazienti che mancano di integrità fisica del tratto gastrointestinale che porta all'ostruzione intestinale. Pazienti che assumono warfarin, Coumadin o altri derivati ​​cumarinici. Presenza di qualsiasi condizione psicologica mentalmente invalidante.

Reclutamento:

Il numero totale previsto di pazienti da arruolare (fase I e II) è 65.