C型肝炎患者における抗ウイルス薬による治療前および治療後の神経認知機能

現在の提案は、肝硬変や血管炎性神経障害を持たない HCV 感染者に神経認知的および神経化学的異常が発生する可能性があり、この現象が中枢神経系 (CNS) に対する HCV の直接的な影響に起因する可能性があるという仮説に取り組んでいます。 私たちの仮説は、慢性HCV感染患者で頻繁に報告されている物忘れと集中力の低下（「ブレインフォグ」）の訴え、および中程度の割合の非肝硬変HCV感染患者における認知障害の臨床観察に由来しています。忍耐。 HCV 感染患者はまた、B 型肝炎ウイルス (HBV) に感染した患者よりも日常生活機能のほとんどの領域で重大な障害があり、生活の質 (QOL) が大幅に低下していると報告しています。 これらの結果は、肝臓の炎症の程度や感染経路に起因するものではありません。 神経認知機能と生活の質との間の十分に確立された関連性に基づいて、HCV と HBV の間のこれらの QOL の違いは、HCV 感染者の脳機能障害、およびその結果として生じる神経精神医学的および神経認知機能障害の結果であると仮説を立てるのは合理的です。

非肝硬変のHCV感染患者は、対照被験者と比較して、持続的な注意力と作業記憶の迅速な測定において障害があることが判明した。 同じ研究の MRS 結果は、肝臓の状態が正常 (生検で判定された) の感染者でも観察できる HCV に関連した神経化学的変化がある可能性があることを示唆しました。 特に、コリン比率の増加が大脳基底核と白質で検出されました。 B 型肝炎感染患者では異常が見つからなかったため、このパターンは HCV 感染に特有であると考えられます。 さらに、神経化学的異常の程度は神経心理学的パフォーマンスと相関していました。 症候性感染や認知機能障害の兆候が現れる前であっても、HIV-1 に感染した人の皮質下の脳領域でも同様のコリンレベルの増加が報告されています。

理論的根拠：HCV が CNS に直接的な影響を与えるメカニズム HCV による CNS への直接的な影響について考えられるメカニズムには、循環リンパ球の感染を介したウイルスの脳組織への通過が含まれます。 実際、多くの研究により、末梢血単核球 (PMBC) 内に HCV RNA マイナス鎖 (ウイルス複製の中間体) が存在することが明らかになりました。 しかし、PBMC における肝外複製の問題は、相反する発見や方法論的な批判により依然として物議を醸しています。 しかし、つい最近、Laskus らは、HIV-1 を同時感染している HCV 感染者の 40 ～ 60% で PBMC に HCV RNA マイナス鎖が存在することを実証し、別の調査で HCV RNA マイナス鎖の存在を確認した。 HCV/HIV-1 同時感染者の単球/マクロファージ、CD4+ および CD8+ リンパ球、CD19+ 細胞で。 したがって、HCV が循環リンパ球を介して脳に侵入し、その結果として生じる神経精神医学的、神経認知的、神経化学的異常が、まだ理解されていない形で CNS における HCV の存在に関連していると考えられます。 この仮説を裏付けるのは、剖検組織の神経病理学的検査で感染者の脳組織から HCV が検出される可能性があるという Thomas らの最近の観察 (私信) です。 HCV 感染による CNS への直接的な影響について提案されたこのメカニズムは、HIV-1 関連の神経認知障害の原因と考えられているメカニズムと類似しています。 HIV-1 流行の初期段階で、精神神経障害、神経認知障害、運動機能障害などの神経合併症が頻繁に発生することがわかりました。 これらの症状は、CNS の日和見感染に起因するものではありません（例: CNS）。 トキソプラズマ症。新生物）、多くの場合、HIV 関連認知症（HAD）として知られる認知症の段階に進行します。 HADの発生率は、抗レトロウイルス治療の出現により大幅に減少しました。 HIV-1 は、おそらく血液脳関門を通過する末梢単球やマクロファージの感染を通じて、初期感染過程の非常に早い段階で脳に侵入すると考えられています。 HAD では、CNS 損傷の複雑かつ間接的なメカニズムがあり、通常は免疫不全状態で、最初の HIV-1 感染から数年後に発生する可能性があります。 HIV-1 はニューロンに直接感染するのではなく、脳のマクロファージやミクログリア内で複製します。 その後、これらの細胞は免疫活性となり、分泌性神経毒性物質を放出し、最終的には恒常性維持機構の崩壊と、その結果として起こる炎症事象のカスケードを引き起こします。 結果として生じる代謝性脳症はCNSニューロンに損傷を与え、最終的には破壊します。 HAD の最も顕著な神経病理学的特徴は、脳の白質および深層灰白質領域で発生し、ミエリン蒼白、多核巨細胞、および細長いミクログリア、マクロファージ、およびリンパ球から構成される播種性の多巣性微肉芽腫を特徴とする脳炎を含む場合があります。 したがって、HCV感染リンパ球によるCNS浸潤、CNS内でのHCVの神経病理学的検出、臨床観察および認知障害の患者の訴え、および観察された以上のHRQOLの低下の妥当なメカニズムとしてPBMC内での肝臓外複製の予備的所見を考慮すると、慢性HBV感染症では、HCVがCNSに直接影響を及ぼし、HIV-1感染に関連する神経病理学的プロセスと同様の方法で神経機能を妨害する炎症反応を誘発する可能性がある。 さらに、HIV-1 に関する MRS 所見と、非肝硬変患者における HCV 感染で報告された所見との間には類似点があります。 特に、HIV-1 は、Forton らの予備的発見 (1999; 2000) と同様に、コリン含有化合物 (Cho) の増加によって特徴付けられます。 この皮質下 Cho の増加は、認知機能障害がない場合でも HIV-1 陽性患者に見られ、これが CNS 関与の非常に初期のマーカーである可能性があることを示唆しています。 他の変化、特に N-アセチルアスパラギン酸の減少は、重大な神経心理学的障害を有する HIV-1 感染者で明らかであり、CNS 疾患の進行を示しています。 重要なことに、抗レトロウイルス療法は Cho の異常を逆転させるようであり、神経認知機能の大幅な改善ももたらします。

目的 第 1 段階 第 1 段階では、慢性 HCV 感染症を患っている非肝硬変患者 (クリオグロブリン血症ではない) が脳生化学および神経認知能力に異常を示すかどうかを確認します。 これは、HCV感染者をHBV感染患者（ウイルス性肝炎の影響を制御するため）と比較し、神経認知能力とMRSの尺度について年齢を一致させた対照群と比較することによって、存在を除外するための慎重なスクリーニング後に達成される。認知能力に影響を与える可能性のあるその他の状態。 また、MRS で定量化された脳の生化学と神経認知能力との間に関係があるかどうかも判断します。 最後に、多変量解析を使用して神経認知障害と神経化学的異常の決定要因を明らかにし、疲労、気分/精神症状、血清アミノトランスフェラーゼレベル、線維化の程度、ウイルス性などのHCV感染に関連する他の臨床パラメーターの相対的な寄与を評価します。ロード。

フェーズ II 研究の第 2 フェーズでは、抗ウイルス療法に対してウイルス学的反応が持続した (血清中に HCV RNA が検出されない) HCV 感染患者が追跡調査時に脳代謝異常および認知障害の改善を示すかどうかを判定します (治療中止後6か月）、抗ウイルス治療に反応しなかった患者との比較、および年齢が一致した対照群（研究の第I相で試験された同じ対照被験者）との比較。 治療に反応しないグループでは、MRS の異常は変わらないか、悪化する可能性があります。 対照群は、NP 検査の繰り返し実施から生じる可能性のある実践効果を考慮するため、研究の NP 評価の側面において特に重要です。 HBV 感染患者は、最初の評価時点でこのグループに異常が見られるとは予想されないため、この時点では再検査されません。 さらに、HBV 感染患者が肝生検後に抗ウイルス治療を開始した場合、1 ～ 5 年後も治療を受け続ける可能性があります。 HCV 患者の最終評価のタイミングを抗ウイルス療法中止後 6 か月とする理論的根拠には、インターフェロン治療による既知の神経精神医学的続発症 (認知評価に影響を与える可能性がある) が関係しています。 インターフェロンとリバビリンによる HCV の抗ウイルス治療の有効性 この提出時点では、IFNa2b とリバビリンによる治療が慢性 HCV 感染症患者の標準治療です。 しかし、最近発表されたデータは、インターフェロンがペグ化（ポリエチレングリコールに共有結合）されると、標準的な IFNa2b とリバビリンと比較して有効性が著しく向上することを示しています。 有効性の増強は、腎排泄の遅延による血清中の IFN の持続的な上昇によるものと考えられます。 したがって、（週に 3 回ではなく）毎週の注射が必要です。 パイロット研究データは、ペグ化 IFN アルファ-2a とリバビリンの併用の有効性がさらに高いことを示しています。 研究のこの部分は、6 か月または 12 か月のペグ化インターフェロン α-2a とリバブビリン (UHN # 01-0082) による治療を含む安全性研究への追加です。 非肝硬変患者におけるウイルス学的奏効が持続する割合は約 54% になると予想されます。

方法: 被験者 - 合計 150 人の被験者が調査に参加し、そのうちの 100 人が約 1.5 年の間隔をあけて 2 つの異なる機会に評価されます。 慢性C型肝炎感染症(HCV)患者50名、慢性B型肝炎感染症(HBV)患者50名、健康対照被験者50名が調査に参加するために募集される。 すべての参加者は、認知機能に影響を与える可能性のある症状を除外するためにスクリーニング手順を受けます。 包含基準と除外基準に基づいて適格とみなされた人は、身体検査、神経学的検査、精神医学的検査、神経心理学的検査、および磁気共鳴分光法で評価される調査の第 1 段階に参加します。 調査の第 2 段階では、HCV 患者と対照被験者は 1.0 ～ 1.5 年の間隔で再評価され、抗ウイルス治療が調査の第 1 段階で特定された神経認知および脳の生化学的異常の改善に有効であるかどうかが判断されます。

材料: 評価と手順 スクリーニング評価 肝生検 臨床管理の一環として肝生検を受けたすべての HCV および BBV 患者は、現在の調査に参加する資格がありますが、この調査の目的で生検を受ける患者はいません。 代わりに、参加者は、UHNTWH肝臓クリニックで臨床ケアを受けており、最近肝生検を実施し、治療に進む対象者（HBV患者とHCV患者の両方）の中から募集される。

臨床検査評価 HCV および HBV 患者は、この調査が追加される臨床試験のプロトコール (UHN # 01-0082) に従って、血液学的評価、血液化学、尿検査からなるスクリーニング検査検査を受けます。 さらに、認知機能に関連する可能性のある他のパラメーターをスクリーニングするために、補足的な検査室評価が実施されます。 特に、以下の検査が実施されます：赤血球/葉酸、ヘモグロビン尿素、電解質、Bl2、TSH、クリオグロブリン、INR、アルブミン。

身体的評価 すべての HCV および HBV 患者は、肝疾患の臨床徴候について主任研究者によって評価され、臨床試験プロトコール (UHN # 01-0082) に指定されている一般身体検査も受けられます。 HBV 患者も同様の方法で主任研究者によって評価されます。 この評価の結果は、臨床的に重大な肝疾患（肝疾患など）の兆候をスクリーニングするために使用されます。 聖痕、星紋、肝臓の大きさ、脾臓の大きさ、黄疸、腹水または浮腫、ならびに認知に影響を与える可能性があり、したがって参加者を調査への参加から除外する可能性がある肝疾患に関連するその他の状態（例: 肝疾患）。 クリオグロブリン血症）。

神経学的検査：患者は、研究から除外される可能性のある症状の有無について研究神経科医によって検査されます。 神経科医はまた、クリオグロブリン血症の存在を示す可能性のある末梢神経障害の兆候がないか患者を検査します。 感覚異常または感覚鈍麻、運動能力の低下、深部腱の過剰な反射、およびポジティブピラミッドサイン）。 さらに、インターフェロン療法に関連することが知られている神経学的副作用のいずれかが 6 か月の休薬期間を超えて持続しているかどうかを判断するために、最終来院時に神経学的検査が行われます。

精神医学的検査：患者は、調査から除外される可能性のある精神医学的診断が現在および生涯にわたって存在するかどうかを判断するために、研究対象の精神科医によって検査されます。 特に懸念されるのは、認知機能に影響を与える可能性がある精神医学的診断です（例: 大うつ病、双極性障害、薬物乱用障害、反社会性パーソナリティ障害）。