Funcionamiento neurocognitivo en pacientes con hepatitis C antes y después del tratamiento con medicación antiviral

La propuesta actual aborda la hipótesis de que las anomalías neurocognitivas y neuroquímicas pueden ocurrir en personas con infección por el VHC que no tienen cirrosis hepática ni neuropatía vasculítica, y que este fenómeno puede resultar de un efecto directo del VHC en el Sistema Nervioso Central (SNC). Nuestra hipótesis se originó a partir de las frecuentes quejas de olvidos y disminución de la capacidad de concentración ("niebla cerebral") en nuestros pacientes con infección crónica por VHC, así como por la observación clínica de deterioro cognitivo en una proporción moderada de pacientes infectados por VHC no cirróticos. pacientes Los pacientes con infección por el VHC también informan un deterioro significativo en la mayoría de los ámbitos de la función cotidiana y mayores reducciones en la calidad de vida (QOL) que las personas infectadas con el virus de la hepatitis B (VHB). Estos resultados no pueden atribuirse al grado de inflamación hepática o al modo de adquisición de la infección. Con base en la asociación bien establecida entre la función neurocognitiva y la calidad de vida, es razonable plantear la hipótesis de que estas diferencias de calidad de vida entre el VHC y el VHB son el resultado del compromiso cerebral en individuos infectados con el VHC y la consiguiente disfunción neuropsiquiátrica y neurocognitiva.

Se encontró que los pacientes infectados por el VHC no cirróticos estaban deteriorados en medidas aceleradas de atención sostenida y memoria de trabajo en relación con los sujetos de control. Los resultados de MRS del mismo estudio sugirieron que también puede haber cambios neuroquímicos asociados con el VHC que pueden observarse incluso en personas infectadas con un estado hepático normal (determinado por biopsia). En particular, se detectó un aumento en las proporciones de colina en los ganglios basales y la sustancia blanca. Este patrón parece ser específico de la infección por VHC ya que no se encontraron anomalías en pacientes con infección por hepatitis B. Además, el grado de anomalía neuroquímica se correlacionó con el rendimiento neuropsicológico. Se han informado aumentos similares en los niveles de colina en regiones cerebrales subcorticales en personas infectadas con el VIH-1, incluso antes del inicio de la infección sintomática y signos de disfunción cognitiva.

Justificación: mecanismo a través del cual el VHC puede tener efectos directos en el SNC Un mecanismo plausible para los efectos directos del VHC en el SNC implica el paso del virus al tejido cerebral a través de la infección de los linfocitos circulantes. De hecho, varios estudios han revelado la presencia de una cadena negativa de ARN del VHC (un intermediario de la replicación viral) dentro de las células mononucleares de sangre periférica (PMBC). Sin embargo, el tema de la replicación extrahepática en PBMC sigue siendo controvertido debido a hallazgos contrarios y críticas metodológicas. Sin embargo, más recientemente, Laskus y sus colegas demostraron la presencia de una cadena negativa de ARN del VHC en PBMC en el 40-60 % de las personas infectadas por el VHC con coinfección por VIH-1, y en una investigación separada determinaron la presencia de una cadena negativa de ARN del VHC. en monocitos/macrófagos, linfocitos CD4+ y CD8+ y células CD19+ en individuos coinfectados con VHC/VIH-1. Por lo tanto, es plausible que el VHC ingrese al cerebro a través de los linfocitos circulantes y que las anomalías neuropsiquiátricas, neurocognitivas y neuroquímicas consiguientes estén relacionadas con la presencia del VHC en el SNC de una manera que aún no se comprende. Corrobora esta hipótesis la observación reciente de Thomas y sus colegas (comunicación personal) de que el VHC puede detectarse en el tejido cerebral de individuos infectados mediante un examen neuropatológico del tejido de la autopsia. Este mecanismo propuesto para los efectos directos sobre el SNC de la infección por VHC es similar al que se cree que es la causa del deterioro neurocognitivo asociado con el VIH-1. Al principio del curso de la epidemia del VIH-1, se dieron cuenta de las frecuentes complicaciones neurológicas, incluidas las disfunciones neuropsiquiátricas, neurocognitivas y motoras. Estos síntomas no pueden atribuirse a una infección oportunista del SNC (p. toxoplasmosis; neoplasias), y con frecuencia progresaba a una etapa de demencia, que llegó a conocerse como demencia asociada al VIH (HAD). La incidencia de HAD ha disminuido drásticamente después del advenimiento del tratamiento antirretroviral. Se cree que el VIH-1 ingresa al cerebro muy temprano en el curso de la infección inicial, posiblemente a través de la infección de los monocitos y macrófagos periféricos que cruzan la barrera hematoencefálica. En HAD, existe un mecanismo complejo e indirecto de daño del SNC que puede ocurrir años después de la infección inicial por VIH-1, generalmente en condiciones de compromiso inmunológico. El VIH-1 no infecta directamente las neuronas, sino que se replica dentro de los macrófagos y la microglía del cerebro. Posteriormente, estas células se vuelven inmunoactivas y liberan sustancias neurotóxicas secretoras que finalmente conducen a una ruptura de los mecanismos homeostáticos y una cascada consiguiente de eventos inflamatorios. La encefalopatía metabólica resultante daña y finalmente destruye las neuronas del SNC. Las características neuropatológicas más prominentes de HAD ocurren en la sustancia blanca y las regiones profundas de la sustancia gris del cerebro e incluyen palidez de mielina, células gigantes multinucleadas y, en ocasiones, encefalitis caracterizada por microgranulomas multifocales diseminados compuestos por microglía alargada, macrófagos y linfocitos. Por lo tanto, dados los hallazgos preliminares de la replicación extrahepática dentro de PBMC como un mecanismo plausible para la infiltración del SNC por linfocitos infectados por el VHC, la detección neuropatológica del VHC dentro del SNC, la observación clínica y las quejas de los pacientes sobre los déficits cognitivos y la reducción de la CVRS más allá de lo observado en la infección crónica por VHB, es posible que el VHC pueda tener efectos directos en el SNC que provoquen una reacción inflamatoria consecuente que interfiere con la función neuronal de manera similar a los procesos neuropatológicos asociados con la infección por VIH-1. Además, existen paralelismos entre los hallazgos de MRS para el VIH-1 y los informados en la infección por VHC en pacientes no cirróticos. En particular, el VIH-1 se caracteriza por un aumento en los compuestos que contienen colina (Cho), similar a los hallazgos preliminares de Forton et al. (1999; 2000). Este aumento en la Cho subcortical se puede encontrar en pacientes VIH-1 positivos incluso en ausencia de disfunción cognitiva, lo que sugiere que puede ser un marcador muy temprano de afectación del SNC. Otros cambios, en particular una disminución de N-acetilaspartato, son evidentes en personas infectadas por el VIH-1 con deterioro neuropsicológico significativo, lo que indica una evolución de la enfermedad del SNC. De importancia, la terapia antirretroviral parece revertir las anomalías de Cho y también da como resultado mejoras significativas en la función neurocognitiva.

Objetivos Fase I En la primera fase, determinaremos si los individuos no cirróticos con infección crónica por el VHC (que no tienen crioglobulinemia) manifiestan anomalías en la bioquímica cerebral y el rendimiento neurocognitivo. Esto se logrará comparando individuos infectados por el VHC con sujetos infectados por el VHB (para controlar los efectos de la hepatitis viral), y con un grupo de control de la misma edad en medidas de rendimiento neurocognitivo y MRS después de una evaluación cuidadosa para descartar la presencia de otras condiciones que pueden afectar el rendimiento cognitivo. También determinaremos si existe una relación entre la bioquímica cerebral cuantificada por MRS y el rendimiento neurocognitivo. Finalmente, revelaremos los determinantes del deterioro neurocognitivo y las anomalías neuroquímicas utilizando análisis multivariados, para evaluar la contribución relativa de otros parámetros clínicos asociados con la infección por el VHC, como fatiga, síntomas anímicos/psiquiátricos, niveles de aminotransferasa sérica, grado de fibrosis, carga.

Fase II En la segunda fase de nuestra investigación, determinaremos si los pacientes infectados por el VHC que logran una respuesta virológica sostenida a la terapia antiviral (sin ARN del VHC detectable en el suero) mostrarán una mejora de las anomalías de los metabolitos cerebrales y el deterioro cognitivo en el seguimiento ( 6 meses después de la interrupción del tratamiento), en comparación con pacientes que no responden al tratamiento antiviral y en comparación con un grupo de control de la misma edad (los mismos sujetos de control evaluados en la Fase I de la investigación). En el grupo que no responde al tratamiento, las anomalías de la MRS permanecerán sin cambios o pueden empeorar. Un grupo de control es particularmente importante para el aspecto de evaluación de NP de la investigación, para tener en cuenta los efectos de la práctica que pueden resultar de la administración repetida de pruebas de NP. A los pacientes con infección por VHB no se les volverá a realizar la prueba en este punto, porque no esperamos ver ninguna anomalía en este grupo en el punto de evaluación inicial. Además, si los pacientes infectados por el VHB comenzaron un tratamiento antiviral después de la biopsia de hígado, es probable que sigan recibiendo tratamiento de 1 a 5 años después. La justificación para programar la evaluación final de los pacientes con VHC 6 meses después del cese de la terapia antiviral involucra las secuelas neuropsiquiátricas conocidas del tratamiento con interferón (que de otro modo podría afectar la evaluación cognitiva). Eficacia del tratamiento antiviral del VHC con interferón y ribavirina En el momento de esta presentación, el tratamiento con IFNa2b más ribavirina es el tratamiento estándar para pacientes con infección crónica por VHC. Sin embargo, datos publicados recientemente indican que cuando el interferón está pegilado (unido covalentemente al polietilenglicol), la eficacia mejora notablemente en comparación con el IFNa2b estándar más ribavirina. Es probable que la eficacia mejorada se deba a la elevación sostenida de IFN en el suero, debido al retraso de su excreción renal. Por lo tanto, se requieren inyecciones semanales (en lugar de tres veces por semana). Los datos del estudio piloto indican que la eficacia del IFN alfa-2a pegilado más ribavirina es aún más efectiva. Esta parte de la investigación es un complemento de un estudio de seguridad que involucra el tratamiento con 6 o 12 meses de pegilado interferón alfa-2a más ribabvirina (UHN # 01-0082). Esperamos que la tasa de respuesta virológica sostenida en pacientes no cirróticos sea de aproximadamente el 54 %.

MÉTODOS: Sujetos - En total, 150 sujetos participarán en la investigación, 100 de los cuales serán evaluados en dos ocasiones diferentes, con aproximadamente 1,5 años de diferencia. Cincuenta pacientes con infección crónica por hepatitis C (VHC), cincuenta con infección crónica por hepatitis B (VHB) y cincuenta sujetos de control sanos serán reclutados para participar en la investigación. Todos los participantes se someterán a procedimientos de detección para descartar condiciones que puedan afectar la función cognitiva. Aquellos que se consideren elegibles en base a los criterios de inclusión y exclusión participarán en la primera fase de la investigación en la que serán evaluados con exámenes físicos, neurológicos, psiquiátricos y neuropsicológicos, así como con espectroscopía de resonancia magnética. En la segunda fase de la investigación, los pacientes con VHC y los sujetos de control serán reevaluados después de un intervalo de 1,0 a 1,5 años para determinar si el tratamiento antiviral es eficaz para mejorar las anomalías neurocognitivas y bioquímicas cerebrales identificadas en la primera fase de la investigación.

Materiales: Evaluaciones y procedimientos Evaluaciones de detección Biopsia de hígado Todos los pacientes con VHC y BBV que hayan recibido una biopsia de hígado como parte de su manejo clínico serán elegibles para participar en la investigación actual, aunque ningún paciente recibirá una biopsia para los fines de esta investigación. En su lugar, los participantes serán reclutados del grupo de sujetos que están recibiendo atención clínica en la Clínica del hígado UHNTWH a los que se les ha realizado una biopsia de hígado recientemente y que progresarán hacia el tratamiento (tanto pacientes con VHB como con VHC).

Evaluación de laboratorio Los pacientes con VHC y VHB se someterán a una evaluación de laboratorio de detección que consistirá en una evaluación hematológica, química sanguínea y análisis de orina según el protocolo para el ensayo clínico al que se agrega esta investigación (UHN # 01-0082). Además, se realizarán evaluaciones de laboratorio complementarias para detectar otros parámetros que puedan estar relacionados con la función cognitiva. En particular, se realizarán las siguientes pruebas: RBC/Folato, Hb Urea, Electrolitos, Bl2, TSH, Crioglobulinas, INR, Albúmina.

Evaluación física Todos los pacientes con VHC y VHB serán evaluados por el investigador principal para detectar signos clínicos de enfermedad hepática y también se les realizará un examen físico general como se especifica en el protocolo del ensayo clínico (UHN # 01-0082). Los pacientes con VHB serán evaluados por el investigador principal de manera similar. Los resultados de esta evaluación se utilizarán para detectar signos de enfermedad hepática clínicamente significativa (p. estigmas, asterixis, tamaño del hígado, tamaño del bazo, ictericia, ascitis o edema, así como otras condiciones relacionadas con la enfermedad hepática que posiblemente podrían afectar la cognición y por lo tanto excluir al participante de la participación en la investigación (p. crioglobulinemia).

Examen neurológico: los pacientes serán examinados por el neurólogo del estudio para detectar la presencia de afecciones que resultarían en la exclusión de la investigación. El neurólogo también examinará a los pacientes en busca de signos de neuropatía periférica que puedan indicar la presencia de crioglobulinemia (p. disestesia o hipoestesia, debilidad motora, reflejos tendinosos profundos exagerados y signos piramidales positivos). Además, el examen neurológico se realizará durante la visita final para determinar si alguno de los efectos secundarios neurológicos que se sabe que están asociados con la terapia con interferón ha persistido más allá del período de lavado de 6 meses.

Examen psiquiátrico: el paciente será examinado por el psiquiatra del estudio para determinar la presencia actual y de por vida de diagnósticos psiquiátricos que podrían resultar en su exclusión de la investigación. De preocupación específica son los diagnósticos psiquiátricos que podrían tener un impacto en la función cognitiva (p. Depresión Mayor, Trastorno Bipolar, Trastorno por Abuso de Sustancias, Trastorno Antisocial de la Personalidad).