Neurokognitive Funktion bei Patienten mit Hepatitis C vor und nach der Behandlung mit antiviralen Medikamenten

Der aktuelle Vorschlag befasst sich mit der Hypothese, dass neurokognitive und neurochemische Anomalien bei Personen mit HCV-Infektion auftreten können, die nicht an Leberzirrhose oder vaskulitischer Neuropathie leiden, und dass dieses Phänomen auf eine direkte Wirkung von HCV auf das Zentralnervensystem (ZNS) zurückzuführen sein könnte. Unsere Hypothese entstand aus den häufig berichteten Beschwerden über Vergesslichkeit und verminderte Konzentrationsfähigkeit („Brain Fog“) bei unseren Patienten mit chronischer HCV-Infektion sowie aus der klinischen Beobachtung kognitiver Beeinträchtigungen bei einem moderaten Anteil der nicht zirrhotischen HCV-Infizierten Patienten. Patienten mit einer HCV-Infektion berichten außerdem von erheblichen Beeinträchtigungen in den meisten Bereichen alltäglicher Funktionen und einer stärkeren Einschränkung der Lebensqualität (QOL) als Personen, die mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert sind. Diese Ergebnisse können nicht auf den Grad der Leberentzündung oder die Art der Infektion zurückgeführt werden. Basierend auf dem gut etablierten Zusammenhang zwischen neurokognitiver Funktion und Lebensqualität ist die Hypothese berechtigt, dass diese Lebensqualitätsunterschiede zwischen HCV und HBV das Ergebnis einer zerebralen Beeinträchtigung bei HCV-infizierten Personen und einer daraus resultierenden neuropsychiatrischen und neurokognitiven Dysfunktion sind.

Bei nicht zirrhotischen HCV-infizierten Patienten wurde im Vergleich zu Kontrollpersonen eine Beeinträchtigung der Geschwindigkeitsmessungen der Daueraufmerksamkeit und des Arbeitsgedächtnisses festgestellt. MRS-Ergebnisse aus derselben Studie deuten darauf hin, dass möglicherweise auch neurochemische Veränderungen im Zusammenhang mit HCV auftreten, die selbst bei infizierten Personen mit normalem Leberstatus (bestimmt durch Biopsie) beobachtet werden können. Insbesondere wurde ein Anstieg des Cholin-Verhältnisses in den Basalganglien und der weißen Substanz festgestellt. Dieses Muster scheint spezifisch für eine HCV-Infektion zu sein, da bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion keine Anomalien festgestellt wurden. Darüber hinaus korrelierte der Grad der neurochemischen Anomalie mit der neuropsychologischen Leistung. Ähnliche Anstiege des Cholinspiegels wurden in subkortikalen Hirnregionen bei HIV-1-infizierten Personen berichtet, sogar vor dem Einsetzen einer symptomatischen Infektion und Anzeichen einer kognitiven Dysfunktion.

Begründung: Mechanismus, durch den HCV direkte ZNS-Wirkungen haben kann. Ein plausibler Mechanismus für direkte ZNS-Wirkungen von HCV beinhaltet die Passage des Virus in Gehirngewebe durch Infektion zirkulierender Lymphozyten. Tatsächlich hat eine Reihe von Studien das Vorhandensein eines HCV-RNA-negativen Strangs (ein Zwischenprodukt der Virusreplikation) in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PMBC) gezeigt. Allerdings bleibt die Frage der extrahepatischen Replikation bei PBMC aufgrund gegenteiliger Ergebnisse und methodischer Kritik umstritten. Kürzlich haben Laskus und Kollegen jedoch das Vorhandensein eines HCV-RNA-negativen Strangs in PBMC bei 40–60 % der HCV-infizierten Personen mit HIV-1-Koinfektion nachgewiesen und in einer separaten Untersuchung das Vorhandensein eines HCV-RNA-negativen Strangs festgestellt in Monozyten/Makrophagen, CD4+- und CD8+-Lymphozyten und CD19+-Zellen bei HCV/HIV-1-koinfizierten Personen. Daher ist es plausibel, dass HCV über zirkulierende Lymphozyten in das Gehirn gelangt und dass daraus resultierende neuropsychiatrische, neurokognitive und neurochemische Anomalien auf eine Weise mit dem Vorhandensein von HCV im ZNS zusammenhängen, die noch nicht verstanden ist. Diese Hypothese wird durch die jüngste Beobachtung von Thomas und Kollegen (persönliche Mitteilung) bestätigt, dass HCV bei der neuropathologischen Untersuchung von Autopsiegewebe im Gehirngewebe infizierter Personen nachgewiesen werden kann. Dieser vorgeschlagene Mechanismus für direkte ZNS-Effekte einer HCV-Infektion ähnelt dem, von dem angenommen wird, dass er die Ursache für die mit HIV-1 verbundene neurokognitive Beeinträchtigung ist. Schon früh im Verlauf der HIV-1-Epidemie wurden häufige neurologische Komplikationen erkannt, darunter neuropsychiatrische, neurokognitive und motorische Störungen. Diese Symptome konnten nicht auf eine opportunistische Infektion des ZNS (z. B. Toxoplasmose; Neoplasien) und entwickelte sich häufig zu einem Stadium der Demenz, das als HIV-assoziierte Demenz (HAD) bekannt wurde. Die Inzidenz von HAD ist seit der Einführung der antiretroviralen Behandlung drastisch zurückgegangen. Es wird angenommen, dass HIV-1 sehr früh im Verlauf der Erstinfektion in das Gehirn gelangt, möglicherweise durch die Infektion peripherer Monozyten und Makrophagen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Bei HAD gibt es einen komplexen und indirekten Mechanismus der ZNS-Schädigung, der Jahre nach der ersten HIV-1-Infektion auftreten kann, normalerweise unter Bedingungen einer Immunschwäche. HIV-1 infiziert Neuronen nicht direkt, sondern repliziert sich in Makrophagen und Mikroglia des Gehirns. Diese Zellen werden anschließend immunaktiv und setzen sekretorische neurotoxische Substanzen frei, die letztendlich zum Zusammenbruch der homöostatischen Mechanismen und einer daraus resultierenden Kaskade entzündlicher Ereignisse führen. Die daraus resultierende metabolische Enzephalopathie schädigt und zerstört schließlich ZNS-Neuronen. Die auffälligsten neuropathologischen Merkmale von HAD treten in den Regionen der weißen Substanz und der tiefen grauen Substanz des Gehirns auf und umfassen Myelinblässe, mehrkernige Riesenzellen und gelegentlich eine Enzephalitis, die durch disseminierte, multifokale Mikrogranulome gekennzeichnet ist, die aus länglichen Mikroglia, Makrophagen und Lymphozyten bestehen. Angesichts vorläufiger Ergebnisse der extrahepatischen Replikation innerhalb von PBMC als plausiblem Mechanismus für die Infiltration des ZNS durch HCV-infizierte Lymphozyten, des neuropathologischen Nachweises von HCV im ZNS, der klinischen Beobachtung und der Patientenbeschwerden über kognitive Defizite sowie einer darüber hinausgehenden Verringerung der HRQOL Bei einer chronischen HBV-Infektion ist es möglich, dass HCV direkte ZNS-Wirkungen hat, die eine Entzündungsreaktion auslösen, die die neuronale Funktion auf ähnliche Weise beeinträchtigt wie die neuropathologischen Prozesse, die mit einer HIV-1-Infektion einhergehen. Darüber hinaus gibt es Parallelen zwischen MRS-Befunden für HIV-1 und denen, die bei HCV-Infektionen bei nicht zirrhotischen Patienten berichtet wurden. HIV-1 ist insbesondere durch einen Anstieg cholinhaltiger Verbindungen (Cho) gekennzeichnet, ähnlich den vorläufigen Erkenntnissen von Forton und Kollegen (1999; 2000). Dieser Anstieg des subkortikalen Cho kann bei HIV-1-positiven Patienten auch dann festgestellt werden, wenn keine kognitive Dysfunktion vorliegt, was darauf hindeutet, dass es sich möglicherweise um einen sehr frühen Marker für eine ZNS-Beteiligung handelt. Andere Veränderungen, insbesondere ein Rückgang von N-Acetylaspartat, sind bei HIV-1-infizierten Personen mit erheblicher neuropsychologischer Beeinträchtigung erkennbar, was auf die Entwicklung einer ZNS-Erkrankung hinweist. Wichtig ist, dass eine antiretrovirale Therapie die Cho-Anomalien umzukehren scheint und auch zu signifikanten Verbesserungen der neurokognitiven Funktion führt.

Ziele Phase I In der ersten Phase werden wir feststellen, ob Personen ohne Leberzirrhose mit chronischer HCV-Infektion (die keine Kryoglobulinämie haben) Anomalien in der Gehirnbiochemie und der neurokognitiven Leistung aufweisen. Dies wird erreicht, indem HCV-infizierte Personen mit Personen mit HBV-Infektion (zur Kontrolle der Auswirkungen einer Virushepatitis) und mit einer altersangepassten Kontrollgruppe anhand von Messungen der neurokognitiven Leistung und MRS nach sorgfältigem Screening zum Ausschluss des Vorhandenseins verglichen werden von anderen Erkrankungen, die die kognitive Leistungsfähigkeit beeinträchtigen können. Wir werden auch feststellen, ob ein Zusammenhang zwischen der MRS-quantifizierten Gehirnbiochemie und der neurokognitiven Leistung besteht. Schließlich werden wir mithilfe multivariater Analysen die Determinanten neurokognitiver Beeinträchtigungen und neurochemischer Anomalien aufdecken, um den relativen Beitrag anderer klinischer Parameter im Zusammenhang mit einer HCV-Infektion zu bewerten, wie z. B. Müdigkeit, Stimmung / psychiatrische Symptome, Serum-Aminotransferase-Spiegel, Grad der Fibrose, viral Belastung.

Phase II In der zweiten Phase unserer Untersuchung werden wir feststellen, ob HCV-infizierte Patienten, die eine anhaltende virologische Reaktion auf eine antivirale Therapie erzielen (keine HCV-RNA im Serum nachweisbar), bei der Nachuntersuchung eine Besserung der Anomalien der zerebralen Metaboliten und der kognitiven Beeinträchtigung zeigen ( 6 Monate nach Beendigung der Behandlung), verglichen mit Patienten, die nicht auf eine antivirale Behandlung ansprachen, und im Vergleich zu einer altersentsprechenden Kontrollgruppe (die gleichen Kontrollpersonen, die in Phase I der Untersuchung getestet wurden). In der Gruppe, die nicht auf die Behandlung anspricht, bleiben die MRS-Anomalien unverändert oder können sich verschlimmern. Eine Kontrollgruppe ist besonders wichtig für den NP-Bewertungsaspekt der Untersuchung, um Praxiseffekte zu berücksichtigen, die sich aus der wiederholten Durchführung von NP-Tests ergeben können. Patienten mit einer HBV-Infektion werden zu diesem Zeitpunkt nicht erneut getestet, da wir zum Zeitpunkt der ersten Beurteilung keine Auffälligkeiten in dieser Gruppe erwarten. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass HBV-infizierte Patienten, wenn nach ihrer Leberbiopsie mit einer antiviralen Behandlung begonnen wurde, auch 1–5 Jahre später noch behandelt werden. Der Grund dafür, die endgültige Beurteilung von HCV-Patienten 6 Monate nach Beendigung der antiviralen Therapie festzulegen, beruht auf den bekannten neuropsychiatrischen Folgen der Behandlung mit Interferon (die andernfalls die kognitive Beurteilung beeinträchtigen könnten). Wirksamkeit der antiviralen Behandlung von HCV mit Interferon und Ribavirin. Zum Zeitpunkt dieser Einreichung ist die Behandlung mit IFNa2b plus Ribavirin der Behandlungsstandard für Patienten mit chronischer HCV-Infektion. Kürzlich veröffentlichte Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Wirksamkeit im Vergleich zu Standard-IFNa2b plus Ribavirin deutlich gesteigert wird, wenn Interferon pegyliert (kovalent an Polyethylenglykol gebunden) wird. Eine verbesserte Wirksamkeit ist wahrscheinlich auf den anhaltenden Anstieg von IFN im Serum zurückzuführen, der auf eine Verzögerung seiner renalen Ausscheidung zurückzuführen ist. Daher sind wöchentliche (statt dreimal wöchentliche) Injektionen erforderlich. Daten aus Pilotstudien deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von pegyliertem IFN alfa-2a plus Ribavirin sogar noch effektiver ist. Dieser Teil der Untersuchung ist eine Ergänzung zu einer Sicherheitsstudie, die eine 6- oder 12-monatige Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2a plus Ribabvirin (UHN # 01-0082) umfasst. Wir gehen davon aus, dass die Rate der nachhaltigen virologischen Responder bei nicht zirrhotischen Patienten etwa 54 % betragen wird.

METHODEN: Probanden – Insgesamt werden 150 Probanden an der Untersuchung teilnehmen, von denen 100 bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von etwa 1,5 Jahren beurteilt werden. Fünfzig Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion (HCV), fünfzig mit chronischer Hepatitis-B-Infektion (HBV) und fünfzig gesunde Kontrollpersonen werden für die Teilnahme an der Untersuchung rekrutiert. Alle Teilnehmer werden Screening-Verfahren unterzogen, um Erkrankungen auszuschließen, die die kognitive Funktion beeinträchtigen können. Diejenigen, die aufgrund der Einschluss- und Ausschlusskriterien als geeignet gelten, nehmen an der ersten Phase der Untersuchung teil, in der sie durch körperliche, neurologische, psychiatrische und neuropsychologische Untersuchungen sowie durch Magnetresonanzspektroskopie beurteilt werden. In der zweiten Phase der Untersuchung werden HCV-Patienten und Kontrollpersonen nach einem Intervall von 1,0 bis 1,5 Jahren erneut untersucht, um festzustellen, ob eine antivirale Behandlung bei der Verbesserung neurokognitiver und biochemischer Anomalien des Gehirns, die in der ersten Phase der Untersuchung festgestellt wurden, wirksam ist.

Materialien: Beurteilungen und Verfahren Screening-Bewertungen Leberbiopsie Alle HCV- und BBV-Patienten, die im Rahmen ihrer klinischen Behandlung eine Leberbiopsie erhalten haben, sind berechtigt, an der aktuellen Untersuchung teilzunehmen, obwohl kein Patient für die Zwecke dieser Untersuchung eine Biopsie erhalten wird. Stattdessen werden die Teilnehmer aus dem Pool der Probanden rekrutiert, die in der UHNTWH-Leberklinik klinisch betreut werden und bei denen kürzlich eine Leberbiopsie durchgeführt wurde und die mit der Behandlung fortfahren (sowohl HBV- als auch HCV-Patienten).

Laboruntersuchung HCV- und HBV-Patienten werden einer Screening-Laboruntersuchung unterzogen, die aus hämatologischer Untersuchung, Blutchemie und Urinanalyse gemäß dem Protokoll für die klinische Studie besteht, zu der diese Untersuchung hinzugefügt wird (UHN # 01-0082). Darüber hinaus werden ergänzende Laboruntersuchungen durchgeführt, um nach anderen Parametern zu suchen, die möglicherweise mit der kognitiven Funktion zusammenhängen. Insbesondere werden folgende Tests durchgeführt: RBC/Folat, Hb-Harnstoff, Elektrolyte, Bl2, TSH, Kryoglobuline, INR, Albumin.

Körperliche Untersuchung Alle HCV- und HBV-Patienten werden vom leitenden Prüfer auf klinische Anzeichen einer Lebererkrankung untersucht und außerdem einer allgemeinen körperlichen Untersuchung unterzogen, wie im Protokoll der klinischen Studie (UHN # 01-0082) angegeben. HBV-Patienten werden vom leitenden Prüfer auf ähnliche Weise beurteilt. Die Ergebnisse dieser Beurteilung werden zum Screening auf Anzeichen einer klinisch signifikanten Lebererkrankung (z. B. Stigmata, Asterixis, Lebergröße, Milzgröße, Gelbsucht, Aszites oder Ödeme sowie für andere Erkrankungen im Zusammenhang mit Lebererkrankungen, die möglicherweise die Wahrnehmung beeinträchtigen und den Teilnehmer daher von der Teilnahme an der Untersuchung ausschließen könnten (z. B. Kryoglobulinämie).

Neurologische Untersuchung: Die Patienten werden vom Studienneurologen auf das Vorliegen von Erkrankungen untersucht, die zum Ausschluss von der Untersuchung führen würden. Der Neurologe wird die Patienten auch auf Anzeichen einer peripheren Neuropathie untersuchen, die auf das Vorliegen einer Kryoglobulinämie hinweisen könnten (z. B. Dysästhesie oder Hypästhesie, motorische Schwäche, übertriebene tiefe Sehnenreflexe und positive Pyramidenzeichen). Darüber hinaus wird beim letzten Besuch eine neurologische Untersuchung durchgeführt, um festzustellen, ob eine der neurologischen Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit der Interferon-Therapie verbunden sind, über die 6-monatige Auswaschphase hinaus bestehen geblieben ist.

Psychiatrische Untersuchung: Der Patient wird vom Studienpsychiater untersucht, um das aktuelle und lebenslange Vorliegen psychiatrischer Diagnosen festzustellen, die zu seinem Ausschluss von der Untersuchung führen könnten. Besonders besorgniserregend sind psychiatrische Diagnosen, die Auswirkungen auf die kognitive Funktion haben könnten (z. B. Schwere Depression, bipolare Störung, Substanzmissbrauchsstörung, antisoziale Persönlichkeitsstörung).