Funkcjonowanie neuropoznawcze u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C przed i po leczeniu lekami przeciwwirusowymi

Obecna propozycja odnosi się do hipotezy, że nieprawidłowości neurokognitywne i neurochemiczne mogą wystąpić u osób zakażonych HCV, które nie mają marskości wątroby ani neuropatii naczyniowej, oraz że zjawisko to może wynikać z bezpośredniego wpływu HCV na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Nasza hipoteza wywodzi się z często zgłaszanych skarg na zapominanie i zmniejszoną zdolność koncentracji („mgła mózgowa”) u naszych pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV, a także z obserwacji klinicznych zaburzeń funkcji poznawczych u umiarkowanego odsetka pacjentów zakażonych HCV bez marskości wątroby pacjenci. Pacjenci z zakażeniem HCV zgłaszają również znaczne upośledzenie w większości dziedzin codziennych funkcji i większe obniżenie jakości życia (QOL) niż osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Tych wyników nie można przypisać stopniowi zapalenia wątroby ani sposobowi nabycia zakażenia. Opierając się na dobrze ugruntowanym związku między funkcjami neurokognitywnymi a jakością życia, uzasadnione jest postawienie hipotezy, że te różnice w QOL między HCV i HBV są wynikiem upośledzenia czynności mózgu u osób zakażonych HCV i wynikającej z tego dysfunkcji neuropsychiatrycznej i neuropoznawczej.

Stwierdzono, że pacjenci zakażeni HCV bez marskości wątroby byli upośledzeni w przyspieszonych pomiarach ciągłej uwagi i pamięci roboczej w porównaniu z osobami kontrolnymi. Wyniki MRS z tego samego badania sugerują, że mogą również występować zmiany neurochemiczne związane z HCV, które można zaobserwować nawet u zakażonych osób z prawidłowym stanem wątroby (określonym na podstawie biopsji). W szczególności wykryto wzrost stosunków choliny w zwojach podstawy i istocie białej. Ten wzorzec wydaje się być specyficzny dla zakażenia HCV, ponieważ nie stwierdzono nieprawidłowości u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Ponadto stopień nieprawidłowości neurochemicznych był skorelowany z wydajnością neuropsychologiczną. Podobne wzrosty poziomu choliny odnotowano w podkorowych obszarach mózgu u osób zakażonych wirusem HIV-1, nawet przed wystąpieniem objawowej infekcji i objawów dysfunkcji poznawczych.

Uzasadnienie: Mechanizm, poprzez który HCV może mieć bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy Prawdopodobny mechanizm bezpośredniego wpływu HCV na ośrodkowy układ nerwowy obejmuje przejście wirusa do tkanki mózgowej poprzez infekcję krążących limfocytów. W rzeczywistości wiele badań ujawniło obecność nici HCV RNA-ujemnej (półprodukt replikacji wirusa) w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PMBC). Jednak kwestia replikacji pozawątrobowej w PBMC pozostaje kontrowersyjna z powodu przeciwnych ustaleń i krytyki metodologicznej. Jednak ostatnio Laskus i współpracownicy wykazali obecność nici HCV RNA-ujemnej w PBMC u 40-60% osób zakażonych HCV z koinfekcją HIV-1, aw oddzielnym badaniu ustalili obecność nici HCV RNA-ujemnej w monocytach/makrofagach, limfocytach CD4+ i CD8+ oraz komórkach CD19+ u osób z koinfekcją HCV/HIV-1. Tak więc jest prawdopodobne, że HCV dostaje się do mózgu przez krążące limfocyty, a wynikające z tego nieprawidłowości neuropsychiatryczne, neurokognitywne i neurochemiczne są związane z obecnością HCV w OUN w sposób, który nie został jeszcze poznany. Potwierdzeniem tej hipotezy jest niedawna obserwacja Thomasa i współpracowników (komunikacja osobista), że HCV można wykryć w tkance mózgowej zakażonych osób podczas badania neuropatologicznego tkanki autopsyjnej. Ten proponowany mechanizm bezpośredniego wpływu zakażenia HCV na ośrodkowy układ nerwowy jest podobny do tego, który uważa się za przyczynę upośledzenia neurokognitywnego związanego z HIV-1. Na wczesnym etapie epidemii HIV-1 zdano sobie sprawę z częstych powikłań neurologicznych, w tym dysfunkcji neuropsychiatrycznych, neurokognitywnych i motorycznych. Objawów tych nie można przypisać oportunistycznemu zakażeniu OUN (np. toksoplazmoza; nowotwory) i często przechodziły w fazę demencji, która stała się znana jako demencja związana z HIV (HAD). Częstość występowania HAD drastycznie spadła po wprowadzeniu leczenia antyretrowirusowego. Uważa się, że HIV-1 dostaje się do mózgu bardzo wcześnie w trakcie początkowej infekcji, prawdopodobnie poprzez infekcję obwodowych monocytów i makrofagów, które przekraczają barierę krew-mózg. W HAD istnieje złożony i pośredni mechanizm uszkodzenia OUN, które może wystąpić wiele lat po początkowym zakażeniu HIV-1, zwykle w warunkach obniżonej odporności. HIV-1 nie infekuje bezpośrednio neuronów, ale replikuje się w makrofagach i mikrogleju mózgu. Komórki te następnie stają się immunoaktywne i uwalniają wydzielnicze substancje neurotoksyczne, które ostatecznie prowadzą do załamania mechanizmów homeostatycznych i w konsekwencji kaskady zdarzeń zapalnych. Wynikająca z tego encefalopatia metaboliczna uszkadza i ostatecznie niszczy neurony OUN. Najbardziej widoczne cechy neuropatologiczne HAD występują w istocie białej i głębokich obszarach istoty szarej mózgu i obejmują bladość mielinową, wielojądrzaste komórki olbrzymie i czasami zapalenie mózgu charakteryzujące się rozsianymi, wieloogniskowymi mikroziarnistościami złożonymi z wydłużonego mikrogleju, makrofagów i limfocytów. Tak więc, biorąc pod uwagę wstępne wyniki replikacji pozawątrobowej w PBMC jako prawdopodobny mechanizm infiltracji OUN przez limfocyty zakażone HCV, neuropatologiczne wykrycie HCV w OUN, obserwacje kliniczne i skargi pacjentów na deficyty poznawcze oraz zmniejszenie HRQOL poza obserwowaną w przewlekłym zakażeniu HBV możliwe jest, że HCV może mieć bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, wywołując w konsekwencji reakcję zapalną, która zaburza funkcję neuronów w sposób podobny do procesów neuropatologicznych związanych z zakażeniem HIV-1. Ponadto istnieją podobieństwa między wynikami MRS dla HIV-1 a tymi zgłaszanymi w zakażeniu HCV u pacjentów bez marskości wątroby. W szczególności HIV-1 charakteryzuje się wzrostem związków zawierających cholinę (Cho), podobnie do wstępnych ustaleń Fortona i współpracowników (1999; 2000). Ten wzrost podkorowej Cho można stwierdzić u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, nawet przy braku dysfunkcji poznawczych, co sugeruje, że może to być bardzo wczesny wskaźnik zajęcia OUN. Inne zmiany, w szczególności spadek N-acetyloasparaginianu, są widoczne u osób zakażonych HIV-1 ze znacznymi zaburzeniami neuropsychologicznymi, co wskazuje na ewolucję choroby OUN. Co ważne, terapia antyretrowirusowa wydaje się odwracać nieprawidłowości Cho, a także powoduje znaczną poprawę funkcji neurokognitywnych.

Cele Faza I W pierwszej fazie ustalimy, czy osoby bez marskości wątroby z przewlekłym zakażeniem HCV (którzy nie mają krioglobulinemii) wykazują nieprawidłowości w biochemii mózgu i sprawności neurokognitywnej. Zostanie to osiągnięte poprzez porównanie osób zakażonych HCV z osobami zakażonymi HBV (w celu kontroli skutków wirusowego zapalenia wątroby) oraz z dopasowaną wiekowo grupą kontrolną pod względem pomiarów sprawności neurokognitywnej i MRS po starannym badaniu przesiewowym w celu wykluczenia obecności innych warunków, które mogą wpływać na funkcje poznawcze. Ustalimy również, czy istnieje związek między biochemią mózgu określoną ilościowo MRS a wydajnością neurokognitywną. Na koniec ujawnimy determinanty upośledzenia funkcji neuropoznawczych i nieprawidłowości neurochemicznych za pomocą analiz wieloczynnikowych, aby ocenić względny udział innych parametrów klinicznych związanych z zakażeniem HCV, takich jak zmęczenie, nastrój/objawy psychiatryczne, poziomy aminotransferaz w surowicy, stopień zwłóknienia, wirusowe obciążenie.

Faza II W drugiej fazie naszych badań ustalimy, czy u pacjentów zakażonych HCV, u których uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną na leczenie przeciwwirusowe (brak HCV RNA wykrywalnego w surowicy) wykaże poprawę nieprawidłowości metabolitów mózgowych i upośledzenia funkcji poznawczych w czasie obserwacji ( 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia), w porównaniu z pacjentami, którzy nie reagują na leczenie przeciwwirusowe oraz w porównaniu z dopasowaną wiekowo grupą kontrolną (te same osoby kontrolne badane w fazie I badania). W grupie, która nie reaguje na leczenie, nieprawidłowości MRS pozostaną niezmienione lub mogą ulec pogorszeniu. Grupa kontrolna jest szczególnie ważna dla aspektu oceny NP w badaniu, aby uwzględnić efekty praktyczne, które mogą wynikać z wielokrotnego podawania testów NP. Pacjenci z zakażeniem HBV nie będą na tym etapie ponownie badani, ponieważ nie spodziewamy się żadnych nieprawidłowości w tej grupie w momencie wstępnej oceny. Ponadto, jeśli po biopsji wątroby u pacjentów zakażonych HBV rozpoczęto leczenie przeciwwirusowe, jest prawdopodobne, że nadal będą oni otrzymywać leczenie 1-5 lat później. Przesłanką do wyznaczenia terminu ostatecznej oceny pacjentów zakażonych HCV na 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego są znane neuropsychiatryczne następstwa leczenia interferonem (które poza tym mogą wpływać na ocenę funkcji poznawczych). Skuteczność leczenia przeciwwirusowego HCV za pomocą interferonu i rybawiryny W chwili publikacji niniejszego artykułu leczenie IFNa2b i rybawiryną jest standardem postępowania u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV. Jednak ostatnio opublikowane dane wskazują, że gdy interferon jest pegylowany (kowalencyjnie związany z glikolem polietylenowym), skuteczność jest znacznie zwiększona w porównaniu ze standardowym IFNa2b plus rybawiryna. Zwiększona skuteczność jest prawdopodobnie spowodowana utrzymującym się podwyższeniem IFN w surowicy, z powodu opóźnienia jego wydalania przez nerki. Dlatego wymagane są cotygodniowe (a nie trzy razy w tygodniu) zastrzyki. Dane z badań pilotażowych wskazują, że skuteczność pegylowanego IFN alfa-2a i rybawiryny jest jeszcze większa. Ta część badania stanowi uzupełnienie badania bezpieczeństwa obejmującego leczenie pegylowanym interferonem alfa-2a przez 6 lub 12 miesięcy z rybabwiryną (nr UHN 01-0082). Oczekujemy, że odsetek utrzymujących się odpowiedzi wirusologicznych u pacjentów bez marskości wyniesie około 54%.

METODY: Osoby badane — W badaniu weźmie udział łącznie 150 osób, z których 100 zostanie ocenionych przy dwóch różnych okazjach, w odstępie około 1,5 roku. Pięćdziesięciu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV), pięćdziesięciu z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) i pięćdziesięciu zdrowych osób kontrolnych zostanie zrekrutowanych do udziału w badaniu. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani procedurom przesiewowym, aby wykluczyć warunki, które mogą wpływać na funkcje poznawcze. Osoby, które zostaną uznane za kwalifikujące się na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia, wezmą udział w pierwszej fazie badania, w której zostaną ocenione za pomocą badań fizycznych, neurologicznych, psychiatrycznych i neuropsychologicznych, a także za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego. W drugiej fazie badania pacjenci z wirusem HCV i osoby z grupy kontrolnej zostaną poddane ponownej ocenie po upływie 1,0 do 1,5 roku w celu ustalenia, czy leczenie przeciwwirusowe jest skuteczne w łagodzeniu nieprawidłowości neurokognitywnych i biochemicznych mózgu zidentyfikowanych w pierwszej fazie badania.

Materiały: Oceny i procedury Oceny przesiewowe Biopsja wątroby Wszyscy pacjenci z HCV i BBV, którzy otrzymali biopsję wątroby w ramach postępowania klinicznego, będą kwalifikować się do udziału w bieżącym badaniu, chociaż żaden pacjent nie otrzyma biopsji dla celów tego badania. Zamiast tego uczestnicy będą rekrutowani z puli pacjentów, którzy otrzymują opiekę kliniczną w Klinice Wątroby UHNTWH, u których niedawno wykonano biopsję wątroby i będą przechodzić do leczenia (zarówno pacjenci HBV, jak i HCV).

Ocena laboratoryjna Pacjenci zakażeni wirusem HCV i HBV zostaną poddani przesiewowej ocenie laboratoryjnej, która będzie składać się z oceny hematologicznej, badań biochemicznych krwi i analizy moczu zgodnie z protokołem badania klinicznego, do którego niniejsze badanie jest dodawane (nr UHN 01-0082). Ponadto zostaną przeprowadzone dodatkowe oceny laboratoryjne w celu wykrycia innych parametrów, które mogą być związane z funkcjami poznawczymi. W szczególności wykonane zostaną następujące badania: KKCz/Folany, Hb Mocznik, Elektrolity, Bl2, TSH, Krioglobuliny, INR, Albumina.

Ocena fizykalna Wszyscy pacjenci zakażeni wirusem HCV i HBV zostaną ocenieni przez głównego badacza pod kątem klinicznych objawów choroby wątroby, a także zostaną poddani ogólnemu badaniu przedmiotowemu zgodnie z protokołem badania klinicznego (nr UHN 01-0082). Pacjenci HBV będą oceniani przez głównego badacza w podobny sposób. Wyniki tej oceny zostaną wykorzystane do badań przesiewowych pod kątem objawów istotnej klinicznie choroby wątroby (np. stygmaty, gwiazdki, rozmiar wątroby, rozmiar śledziony, żółtaczka, wodobrzusze lub obrzęk, a także inne stany związane z chorobą wątroby, które mogłyby ewentualnie wpłynąć na funkcje poznawcze i tym samym wykluczyć uczestnika z udziału w badaniu (np. krioglobulinemii).

Badanie neurologiczne: Pacjenci zostaną zbadani przez neurologa prowadzącego badanie pod kątem występowania stanów, które skutkowałyby wykluczeniem z badania. Neurolog zbada również pacjentów pod kątem objawów neuropatii obwodowej, które mogłyby wskazywać na obecność krioglobulinemii (np. dysestezja lub niedoczulica, osłabienie motoryczne, wzmożone odruchy ze ścięgien i dodatnie objawy piramidowe). Ponadto podczas wizyty końcowej zostanie przeprowadzone badanie neurologiczne w celu ustalenia, czy jakiekolwiek neurologiczne skutki uboczne, o których wiadomo, że są związane z terapią interferonem, utrzymywały się poza 6-miesięcznym okresem wymywania.

Badanie psychiatryczne: Pacjent zostanie zbadany przez psychiatrę prowadzącego badanie w celu określenia aktualnych i życiowych diagnoz psychiatrycznych, które mogłyby skutkować wykluczeniem go z badania. Szczególne obawy budzą diagnozy psychiatryczne, które mogą mieć wpływ na funkcje poznawcze (np. duża depresja, zaburzenie afektywne dwubiegunowe, zaburzenie związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, antyspołeczne zaburzenie osobowości).