Neurokognitiv funktion hos patienter med hepatitis C før og efter behandling med antiviral medicin

Det nuværende forslag adresserer hypotesen om, at neurokognitive og neurokemiske abnormiteter kan forekomme hos personer med HCV-infektion, som ikke har levercirrhose eller vaskulitisk neuropati, og at dette fænomen kan skyldes en direkte effekt af HCV på centralnervesystemet (CNS). Vores hypotese stammer fra de hyppigt rapporterede klager over glemsomhed og nedsat evne til at koncentrere sig ('hjernetåge') hos vores patienter med kronisk HCV-infektion, samt fra klinisk observation af kognitiv svækkelse hos en moderat andel af ikke-cirrhotiske HCV-inficerede patienter. Patienter med HCV-infektion rapporterer også betydelig svækkelse i de fleste områder af hverdagens funktion og større reduktioner i livskvalitet (QOL) end personer inficeret med hepatitis B-virus (HBV). Disse resultater kan ikke tilskrives graden af ​​leverbetændelse eller metoden til erhvervelse af infektion. Baseret på den veletablerede sammenhæng mellem neurokognitiv funktion og livskvalitet, er det rimeligt at antage, at disse QOL-forskelle mellem HCV og HBV er resultatet af cerebralt kompromittering hos individer inficeret med HCV, og deraf følgende neuropsykiatrisk og neurokognitiv dysfunktion.

Ikke-cirrhotiske HCV-inficerede patienter blev fundet at være svækket på hurtige målinger af vedvarende opmærksomhed og arbejdshukommelse i forhold til kontrolpersoner. MRS-resultater fra samme undersøgelse antydede, at der også kan være neurokemiske ændringer forbundet med HCV, som kan observeres selv hos inficerede individer med normal leverstatus (som bestemt ved biopsi). Især blev en stigning i cholinforhold påvist i de basale ganglier og hvidt stof. Dette mønster ser ud til at være specifikt for HCV-infektion, da abnormiteter ikke blev fundet hos patienter med hepatitis-B-infektion. Desuden var graden af ​​neurokemisk abnormitet korreleret med neuropsykologisk ydeevne. Lignende stigninger i cholinniveauer er blevet rapporteret i subkortikale hjerneregioner hos individer inficeret med HIV-1, selv før starten af ​​symptomatisk infektion og tegn på kognitiv dysfunktion.

Begrundelse: Mekanisme, hvorigennem HCV kan have direkte CNS-effekter En plausibel mekanisme for direkte CNS-effekter af HCV involverer passage af viruset ind i hjernevæv gennem infektion af cirkulerende lymfocytter. Faktisk har en række undersøgelser afsløret tilstedeværelsen af ​​HCV RNA-negativ streng (et mellemprodukt af viral replikation) i perifere mononukleære blodceller (PMBC). Spørgsmålet om ekstra-hepatisk replikation i PBMC forbliver dog kontroversielt på grund af modsatte resultater og metodologisk kritik. For nylig påviste Laskus og kolleger imidlertid tilstedeværelsen af ​​HCV RNA-negativ streng i PBMC hos 40-60 % af HCV-inficerede individer med HIV-1 co-infektion, og i en separat undersøgelse bestemte tilstedeværelsen af ​​HCV RNA-negativ streng i monocytter/makrofager, CD4+ og CD8+ lymfocytter og CD19+ celler i HCV/HIV-1 co-inficerede individer. Det er således sandsynligt, at HCV kommer ind i hjernen gennem cirkulerende lymfocytter, og at deraf følgende neuropsykiatriske, neurokognitive og neurokemiske abnormiteter er relateret til tilstedeværelsen af ​​HCV i CNS på en måde, som endnu ikke er forstået. Bekræftelse af denne hypotese er den nylige observation fra Thomas og kolleger (personlig kommunikation), at HCV kan påvises i hjernevævet hos inficerede individer ved neuropatologisk undersøgelse af obduktionsvæv. Denne foreslåede mekanisme for direkte CNS-effekter af HCV-infektion svarer til den, der menes at være årsagen til HIV-1 associeret neurokognitiv svækkelse. Tidligt i løbet af HIV-1-epidemien kom erkendelsen af ​​hyppige neurologiske komplikationer, herunder neuropsykiatrisk, neurokognitiv og motorisk dysfunktion. Disse symptomer kunne ikke tilskrives opportunistisk infektion i CNS (f. toxoplasmose; neoplasmer), og udviklede sig ofte til et stadium af demens, som blev kendt som HIV-associeret demens (HAD). Forekomsten af ​​HAD er faldet drastisk efter fremkomsten af ​​antiretroviral behandling. HIV-1 menes at komme ind i hjernen meget tidligt i forløbet af den første infektion, muligvis gennem infektion af perifere monocytter og makrofager, der krydser blod-hjerne-barrieren. Ved HAD er der en kompleks og indirekte mekanisme for CNS-beskadigelse, der kan opstå år efter initial HIV-1-infektion, normalt under immunkompromitterende forhold. HIV-1 inficerer ikke direkte neuroner, men replikerer snarere i hjernens makrofager og mikroglia. Disse celler bliver efterfølgende immunoaktive og frigiver sekretoriske neurotoksiske stoffer, der i sidste ende fører til en nedbrydning af homeostatiske mekanismer og en deraf følgende kaskade af inflammatoriske hændelser. Den resulterende metaboliske encefalopati beskadiger og ødelægger til sidst CNS-neuroner. De mest fremtrædende neuropatologiske træk ved HAD forekommer i områder med hvidt stof og dybt gråt stof i hjernen og inkluderer myelinbleghed, multinukleerede kæmpeceller og lejlighedsvis encephalitis karakteriseret ved disseminerede, multifokale mikrogranulomer sammensat af aflange mikroglia, makrofager og lymfocytter. Givet foreløbige fund af ekstrahepatisk replikation inden for PBMC som en plausibel mekanisme for infiltration af CNS af HCV-inficerede lymfocytter, neuropatologisk påvisning af HCV i CNS, klinisk observation og patientklager over kognitive mangler og reduktion i HRQOL ud over det observerede. ved kronisk HBV-infektion er det muligt, at HCV kan have direkte CNS-effekter, der fremkalder en deraf følgende inflammatorisk reaktion, der interfererer med neuronal funktion på en måde, der ligner de neuropatologiske processer forbundet med HIV-1-infektion. Endvidere er der paralleller mellem MRS-fund for HIV-1 og dem, der er rapporteret ved HCV-infektion hos ikke-cirrhotiske patienter. Især er HIV-1 præget af en stigning i cholinholdige forbindelser (Cho), svarende til de foreløbige resultater af Forton og kolleger (1999; 2000). Denne stigning i subkortikal Cho kan findes hos HIV-1-positive patienter, selv i fravær af kognitiv dysfunktion, hvilket tyder på, at det kan være en meget tidlig markør for CNS-involvering. Andre ændringer, især et fald i N-acetylaspartat, er tydelige hos HIV-1-inficerede individer med signifikant neuropsykologisk svækkelse, hvilket indikerer en udvikling af CNS-sygdom. Det er vigtigt, at antiretroviral terapi ser ud til at vende Cho-abnormiteterne og resulterer også i betydelige forbedringer i neurokognitiv funktion.

Mål Fase I I den første fase vil vi afgøre, om ikke-cirrose individer med kronisk HCV-infektion (som ikke har kryoglobulinæmi) viser abnormiteter i hjernens biokemi og neurokognitive ydeevne. Dette vil blive opnået ved at sammenligne HCV-inficerede individer med forsøgspersoner med HBV-infektion (for at kontrollere virkningerne af viral hepatitis) og med en alderssvarende kontrolgruppe på mål for neurokognitiv ydeevne og MRS efter omhyggelig screening for at udelukke tilstedeværelsen andre forhold, der kan påvirke kognitive præstationer. Vi vil også afgøre, om der er en sammenhæng mellem MRS-kvantificeret hjernebiokemi og neurokognitiv ydeevne. Endelig vil vi afsløre determinanterne for neurokognitiv svækkelse og neurokemiske abnormiteter ved hjælp af multivariate analyser, for at evaluere det relative bidrag fra andre kliniske parametre forbundet med HCV-infektion, såsom træthed, humør/psykiatriske symptomer, serum aminotransferase niveauer, grad af fibrose, viral belastning.

Fase II I den anden fase af vores undersøgelse vil vi afgøre, om HCV-inficerede patienter, som opnår et vedvarende virologisk respons på antiviral terapi (ingen HCV-RNA påviselig i serum) vil vise forbedring af cerebrale metabolitabnormaliteter og kognitiv svækkelse ved opfølgning ( 6 måneder efter behandlingens ophør), sammenlignet med patienter, der ikke reagerer på antiviral behandling, og sammenlignet med en alderssvarende kontrolgruppe (de samme kontrolpersoner testet i fase I af undersøgelsen). I gruppen, der ikke reagerer på behandlingen, vil MRS-abnormiteter forblive uændrede eller kan forværres. En kontrolgruppe er særlig vigtig for NP-vurderingsaspektet af undersøgelsen for at tage højde for praksiseffekter, der kan følge af gentagen administration af NP-tests. Patienter med HBV-infektion vil ikke blive testet igen på dette tidspunkt, da vi ikke forventer at se nogen abnormiteter i denne gruppe ved det indledende vurderingspunkt. Hvis HBV-inficerede patienter blev startet på antiviral behandling efter deres leverbiopsi, er det desuden sandsynligt, at de stadig vil modtage behandling 1-5 år senere. Begrundelsen for timing af den endelige vurdering af HCV-patienter 6 måneder efter ophør af antiviral behandling involverer de kendte neuropsykiatriske følgevirkninger af behandling med Interferon (som ellers kan påvirke den kognitive vurdering). Effekten af ​​antiviral behandling af HCV med interferon og ribavirin På tidspunktet for denne indsendelse er behandling med IFNa2b plus ribavirin standardbehandlingen for patienter med kronisk HCV-infektion. For nyligt offentliggjorte data indikerer imidlertid, at når interferon pegyleres (kovalent bundet til polyethylenglycol), er effektiviteten markant forbedret sammenlignet med standard IFNa2b plus ribavirin. Øget effekt skyldes sandsynligvis den vedvarende stigning af IFN i serum på grund af forsinkelse af dets nyreudskillelse. Der kræves således ugentlige (i stedet for tre gange ugentlige) injektioner. Pilotundersøgelsesdata indikerer, at effekten af ​​pegyleret IFN alfa-2a plus ribavirin er endnu mere effektiv. Denne del af undersøgelsen er et supplement til et sikkerhedsstudie, der involverer behandling med 6 eller 12 måneders pegyleret interferon alfa-2a plus ribabvirin (UHN # 01-0082). Vi forventer, at antallet af vedvarende virologiske respondere hos ikke-cirrosepatienter vil være ca. 54 %.

METODER: Forsøgspersoner - I alt vil 150 forsøgspersoner deltage i undersøgelsen, hvoraf 100 vil blive vurderet ved to forskellige lejligheder med cirka 1,5 års mellemrum. Halvtreds patienter med kronisk hepatitis C-infektion (HCV), halvtreds med kronisk hepatitis B-infektion (HBV) og halvtreds raske kontrolpersoner vil blive rekrutteret til at deltage i undersøgelsen. Alle deltagere vil gennemgå screeningsprocedurer for at udelukke forhold, der kan påvirke kognitiv funktion. De, der vurderes at være berettigede på baggrund af inklusions- og eksklusionskriterierne, vil deltage i første fase af undersøgelsen, hvor de vil blive vurderet med fysiske, neurologiske, psykiatriske og neuropsykologiske undersøgelser samt med magnetisk resonansspektroskopi. I den anden fase af undersøgelsen vil HCV-patienter og kontrolpersoner blive revurderet efter et interval på 1,0 til 1,5 år for at afgøre, om antiviral behandling er effektiv til at lindre neurokognitive og biokemiske abnormiteter i hjernen identificeret i den første fase af undersøgelsen.

Materialer: Vurderinger og procedurer Screeningsvurderinger Leverbiopsi Alle HCV- og BBV-patienter, der har modtaget en leverbiopsi som en del af deres kliniske behandling, vil være berettiget til at deltage i den aktuelle undersøgelse, selvom ingen patient vil modtage en biopsi i forbindelse med denne undersøgelse. I stedet vil deltagerne blive rekrutteret fra puljen af ​​forsøgspersoner, der modtager klinisk behandling på UHNTWH-leverklinikken, som for nylig har fået udført en leverbiopsi og vil gå videre til behandling (både HBV- og HCV-patienter).

Laboratorievurdering HCV- og HBV-patienter vil gennemgå en screeninglaboratorievurdering, der vil bestå af hæmatologisk vurdering, blodkemi og urinanalyse i henhold til protokollen for det kliniske forsøg, som denne undersøgelse føjes til (UHN # 01-0082). Derudover vil der blive udført supplerende laboratorievurderinger for at screene for andre parametre, der kan være relateret til kognitiv funktion. Der vil især blive udført følgende tests: RBC/Folat, Hb Urea, Elektrolytter, Bl2, TSH, Kryoglobuliner, INR, Albumin.

Fysisk evaluering Alle HCV- og HBV-patienter vil blive vurderet af Principle Investigator for kliniske tegn på leversygdom og vil også have en generel fysisk undersøgelse som specificeret i den kliniske forsøgsprotokol (UHN # 01-0082). HBV-patienter vil blive vurderet af Principle Investigator på lignende måde. Resultaterne af denne vurdering vil blive brugt til at screene for tegn på klinisk signifikant leversygdom (f. stigmata, asterixis, leverstørrelse, miltstørrelse, gulsot, ascites eller ødem, samt for andre tilstande relateret til leversygdom, der muligvis kan påvirke kognitionen og dermed udelukke deltageren fra deltagelse i undersøgelsen (f. kryogloubulinæmi).

Neurologisk undersøgelse: Patienterne vil blive undersøgt af undersøgelsens neurolog for tilstedeværelsen af ​​tilstande, der ville resultere i udelukkelse fra undersøgelsen. Neurologen vil også undersøge patienterne for tegn på perifer neuropati, der kunne indikere tilstedeværelsen af ​​kryoglobulinæmi (f.eks. dysestesi eller hypestesi, motorisk svaghed, overdrevne dybe senereflekser og positive pyramidale tegn). Derudover vil den neurologiske undersøgelse blive udført under det sidste besøg for at afgøre, om nogen af ​​de neurologiske bivirkninger, der vides at være forbundet med interferonbehandling, har varet ved ud over udvaskningsperioden på 6 måneder.

Psykiatrisk undersøgelse: Patienten vil blive undersøgt af undersøgelsespsykiateren for at bestemme aktuelle og livslange tilstedeværelse af psykiatriske diagnoser, der kan resultere i deres udelukkelse fra undersøgelsen. Særligt bekymrende er psykiatriske diagnoser, der kan have en indvirkning på kognitiv funktion (f. Større depression, bipolar lidelse, stofmisbrug, antisocial personlighedsforstyrrelse).