Funcionamento neurocognitivo em pacientes com hepatite C pré e pós-tratamento com medicação antiviral

A presente proposta aborda a hipótese de que anormalidades neurocognitivas e neuroquímicas podem ocorrer em indivíduos com infecção pelo HCV que não apresentam cirrose hepática ou neuropatia vasculítica, e que esse fenômeno pode resultar de um efeito direto do HCV no Sistema Nervoso Central (SNC). Nossa hipótese originou-se das queixas frequentemente relatadas de esquecimento e diminuição da capacidade de concentração ("névoa cerebral") em nossos pacientes com infecção crônica pelo VHC, bem como da observação clínica de comprometimento cognitivo em uma proporção moderada de pacientes não cirróticos infectados pelo VHC pacientes. Os pacientes com infecção por HCV também relatam comprometimento significativo na maioria dos domínios da função diária e maiores reduções na qualidade de vida (QOL) do que indivíduos infectados com o vírus da hepatite B (HBV). Esses resultados não podem ser atribuídos ao grau de inflamação do fígado ou ao modo de aquisição da infecção. Com base na associação bem estabelecida entre função neurocognitiva e qualidade de vida, é razoável supor que essas diferenças de qualidade de vida entre HCV e HBV sejam resultado de comprometimento cerebral em indivíduos infectados com HCV e consequente disfunção neuropsiquiátrica e neurocognitiva.

Verificou-se que pacientes não cirróticos infectados pelo VHC estavam prejudicados em medidas aceleradas de atenção sustentada e memória de trabalho em relação aos indivíduos do grupo controle. Os resultados da MRS do mesmo estudo sugeriram que também pode haver alterações neuroquímicas associadas ao HCV que podem ser observadas mesmo em indivíduos infectados com estado hepático normal (conforme determinado por biópsia). Em particular, foi detectado um aumento nas proporções de colina nos gânglios da base e na substância branca. Esse padrão parece ser específico da infecção pelo HCV, pois não foram encontradas anormalidades em pacientes com infecção por hepatite B. Além disso, o grau de anormalidade neuroquímica foi correlacionado com o desempenho neuropsicológico. Aumentos semelhantes nos níveis de colina foram relatados em regiões cerebrais subcorticais em indivíduos infectados com HIV-1, mesmo antes do início da infecção sintomática e sinais de disfunção cognitiva.

Justificativa: Mecanismo através do qual o HCV pode ter efeitos diretos no SNC Um mecanismo plausível para os efeitos diretos do HCV no SNC envolve a passagem do vírus para o tecido cerebral através da infecção dos linfócitos circulantes. De fato, vários estudos revelaram a presença da cadeia negativa do RNA do HCV (um intermediário da replicação viral) nas células mononucleares do sangue periférico (PMBC). No entanto, a questão da replicação extra-hepática em PBMC permanece controversa devido a achados contrários e críticas metodológicas. No entanto, mais recentemente, Laskus e colegas demonstraram a presença de cadeia negativa de RNA do VHC em PBMC em 40-60% dos indivíduos infectados pelo VHC com coinfecção por HIV-1 e, em uma investigação separada, determinaram a presença de cadeia negativa de RNA do VHC em monócitos/macrófagos, linfócitos CD4+ e CD8+ e células CD19+ em indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1. Assim, é plausível que o HCV entre no cérebro por meio de linfócitos circulantes e que as consequentes anormalidades neuropsiquiátricas, neurocognitivas e neuroquímicas estejam relacionadas à presença do HCV no SNC de uma forma ainda não compreendida. Corroborando esta hipótese está a recente observação de Thomas e colegas (comunicação pessoal) de que o HCV pode ser detectado no tecido cerebral de indivíduos infectados após exame neuropatológico de tecido de autópsia. Este mecanismo proposto para os efeitos diretos no SNC da infecção pelo HCV é semelhante ao que se pensa ser a causa do comprometimento neurocognitivo associado ao HIV-1. No início da epidemia de HIV-1, surgiram complicações neurológicas frequentes, incluindo disfunções neuropsiquiátricas, neurocognitivas e motoras. Esses sintomas não podem ser atribuídos a infecções oportunistas do SNC (p. toxoplasmose; neoplasias) e muitas vezes progrediam para um estágio de demência, que veio a ser conhecido como demência associada ao HIV (HAD). A incidência de HAD diminuiu drasticamente após o advento do tratamento anti-retroviral. Acredita-se que o HIV-1 entre no cérebro muito cedo no curso da infecção inicial, possivelmente através da infecção de monócitos e macrófagos periféricos que atravessam a barreira hematoencefálica. Na HAD, existe um mecanismo complexo e indireto de lesão do SNC que pode ocorrer anos após a infecção inicial pelo HIV-1, geralmente em condições de imunocomprometimento. O HIV-1 não infecta diretamente os neurônios, mas se replica nos macrófagos cerebrais e na micróglia. Essas células subsequentemente se tornam imunoativas e liberam substâncias neurotóxicas secretoras que, em última análise, levam a uma quebra dos mecanismos homeostáticos e a uma consequente cascata de eventos inflamatórios. A encefalopatia metabólica resultante danifica e eventualmente destrói os neurônios do SNC. As características neuropatológicas mais proeminentes da HAD ocorrem na substância branca e nas regiões profundas da substância cinzenta do cérebro e incluem palidez de mielina, células gigantes multinucleadas e, ocasionalmente, encefalite caracterizada por microgranulomas multifocais disseminados compostos por micróglia alongada, macrófagos e linfócitos. Assim, dados os achados preliminares de replicação extra-hepática dentro de PBMC como um mecanismo plausível para infiltração do SNC por linfócitos infectados pelo VHC, detecção neuropatológica do VHC no SNC, observação clínica e queixas do paciente de déficits cognitivos e redução na QVRS além do observado na infecção crônica pelo HBV, é possível que o HCV possa ter efeitos diretos no SNC que eliciam uma reação inflamatória consequente que interfere na função neuronal de maneira semelhante aos processos neuropatológicos associados à infecção pelo HIV-1. Além disso, existem paralelos entre os achados da MRS para HIV-1 e aqueles relatados na infecção por HCV em pacientes não cirróticos. Em particular, o HIV-1 é marcado por um aumento de compostos contendo colina (Cho), semelhante aos achados preliminares de Forton e colegas (1999; 2000). Este aumento no Cho subcortical pode ser encontrado em pacientes HIV-1 positivos mesmo na ausência de disfunção cognitiva, sugerindo que pode ser um marcador muito precoce de envolvimento do SNC. Outras alterações, notadamente a diminuição do N-acetilaspartato, são aparentes em indivíduos infectados pelo HIV-1 com comprometimento neuropsicológico significativo, indicando uma evolução da doença do SNC. De importância, a terapia antirretroviral parece reverter as anormalidades Cho e também resulta em melhorias significativas na função neurocognitiva.

Objetivos Fase I Na primeira fase, determinaremos se indivíduos não cirróticos com infecção crônica pelo HCV (que não têm crioglobulinemia) manifestam anormalidades na bioquímica cerebral e no desempenho neurocognitivo. Isso será feito comparando indivíduos infectados pelo HCV com indivíduos com infecção pelo HBV (para controlar os efeitos da hepatite viral) e com um grupo de controle da mesma idade em medidas de desempenho neurocognitivo e MRS após triagem cuidadosa para descartar a presença de outras condições que podem afetar o desempenho cognitivo. Também determinaremos se existe uma relação entre a bioquímica cerebral quantificada por MRS e o desempenho neurocognitivo. Por fim, revelaremos os determinantes do comprometimento neurocognitivo e das anormalidades neuroquímicas usando análises multivariadas, para avaliar a contribuição relativa de outros parâmetros clínicos associados à infecção pelo HCV, como fadiga, humor / sintomas psiquiátricos, níveis séricos de aminotransferase, grau de fibrose, vírus carregar.

Fase II Na segunda fase de nossa investigação, determinaremos se os pacientes infectados pelo VHC que atingirem uma resposta virológica sustentada à terapia antiviral (sem RNA do VHC detectável no soro) apresentarão melhora das anormalidades metabólicas cerebrais e comprometimento cognitivo no acompanhamento ( 6 meses após a interrupção do tratamento), em comparação com pacientes que não respondem ao tratamento antiviral e em comparação com um grupo de controle da mesma idade (os mesmos indivíduos de controle testados na Fase I da investigação). No grupo que não responde ao tratamento, as anormalidades da ERM permanecerão inalteradas ou podem piorar. Um grupo de controle é particularmente importante para o aspecto de avaliação NP da investigação, a fim de contabilizar os efeitos práticos que podem resultar da administração repetida de testes NP. Pacientes com infecção por HBV não serão testados novamente neste momento, porque não esperamos ver nenhuma anormalidade neste grupo no ponto de avaliação inicial. Além disso, se os pacientes infectados pelo VHB iniciaram tratamento antiviral após a biópsia hepática, é provável que ainda recebam tratamento 1 a 5 anos depois. A justificativa para marcar a avaliação final dos pacientes com HCV 6 meses após a interrupção da terapia antiviral envolve as sequelas neuropsiquiátricas conhecidas do tratamento com Interferon (que podem afetar a avaliação cognitiva). Eficácia do tratamento antiviral do HCV com Interferon e ribavirina No momento desta submissão, o tratamento com IFNa2b mais ribavirina é o tratamento padrão para pacientes com infecção crônica pelo HCV. No entanto, dados publicados recentemente indicam que quando o interferon é peguilado (covalentemente ligado ao polietilenoglicol), a eficácia é acentuadamente aumentada em comparação com IFNa2b padrão mais ribavirina. A eficácia aumentada é provavelmente devido à elevação sustentada de IFN no soro, devido ao atraso de sua excreção renal. Assim, são necessárias injeções semanais (em vez de três vezes por semana). Os dados do estudo piloto indicam que a eficácia do IFN alfa-2a peguilado mais ribavirina é ainda mais eficaz. Esta parte da investigação é um acréscimo a um estudo de segurança envolvendo tratamento com 6 ou 12 meses de Interferon alfa-2a peguilado mais ribabvirina (UHN # 01-0082). Esperamos que a taxa de respostas virológicas sustentadas em pacientes não cirróticos seja de aproximadamente 54%.

MÉTODOS: Sujeitos - No total, participarão da investigação 150 sujeitos, dos quais 100 serão avaliados em dois momentos distintos, com intervalo aproximado de 1,5 ano. Cinqüenta pacientes com infecção crônica por Hepatite C (HCV), cinquenta com infecção crônica por Hepatite B (HBV) e cinquenta controles saudáveis ​​serão recrutados para participar da investigação. Todos os participantes serão submetidos a procedimentos de triagem para descartar condições que possam afetar a função cognitiva. Aqueles que forem considerados elegíveis com base nos critérios de inclusão e exclusão participarão da primeira fase da investigação, na qual serão avaliados com exames Físico, Neurológico, Psiquiátrico e Neuropsicológico, bem como com Espectroscopia de Ressonância Magnética. Na segunda fase da investigação, os pacientes com HCV e controles serão reavaliados após um intervalo de 1,0 a 1,5 anos para determinar se o tratamento antiviral é eficaz na melhora das anormalidades neurocognitivas e bioquímicas cerebrais identificadas na primeira fase da investigação.

Materiais: Avaliações e procedimentos Avaliações de triagem Biópsia hepática Todos os pacientes com HCV e BBV que receberam uma biópsia hepática como parte de seu tratamento clínico serão elegíveis para participar da investigação atual, embora nenhum paciente receba uma biópsia para os propósitos desta investigação. Em vez disso, os participantes serão recrutados do grupo de indivíduos que estão recebendo atendimento clínico na UHNTWH Liver Clinic que tiveram uma biópsia hepática recente realizada e irão progredir para o tratamento (pacientes de HBV e HCV).

Avaliação laboratorial Os pacientes com HCV e HBV serão submetidos a uma avaliação laboratorial de triagem que consistirá em avaliação hematológica, química do sangue e exame de urina de acordo com o protocolo do ensaio clínico ao qual esta investigação está sendo adicionada (UHN # 01-0082). Além disso, avaliações laboratoriais complementares serão realizadas para rastrear outros parâmetros que possam estar relacionados à função cognitiva. Em particular, serão realizados os seguintes testes: RBC/Folato, Hb Uréia, Eletrólitos, Bl2, TSH, Crioglobulinas, INR, Albumina.

Avaliação Física Todos os pacientes com HCV e HBV serão avaliados pelo Investigador Principal quanto a sinais clínicos de doença hepática e também passarão por um exame físico geral, conforme especificado no protocolo do estudo clínico (UHN # 01-0082). Os pacientes com VHB serão avaliados pelo Investigador Principal de maneira semelhante. Os resultados desta avaliação serão usados ​​para rastrear sinais de doença hepática clinicamente significativa (por exemplo, estigmas, asterixis, tamanho do fígado, tamanho do baço, icterícia, ascite ou edema, bem como para outras condições relacionadas à doença hepática que possam afetar a cognição e, assim, excluir o participante da participação na investigação (por exemplo, criogloubulinemia).

Exame Neurológico: Os pacientes serão examinados pelo neurologista do estudo quanto à presença de condições que resultariam na exclusão da investigação. O neurologista também examinará os pacientes em busca de sinais de neuropatia periférica que possam indicar a presença de crioglobulinemia (por exemplo, disestesia ou hipoestesia, fraqueza motora, reflexos tendinosos profundos exagerados e sinais piramidais positivos). Além disso, o exame neurológico será realizado durante a visita final para determinar se algum dos efeitos colaterais neurológicos conhecidos por estar associados à terapia com interferon persistiu além do período de eliminação de 6 meses.

Exame Psiquiátrico: O paciente será examinado pelo psiquiatra do estudo para determinar a presença atual e vitalícia de diagnósticos psiquiátricos que possam resultar em sua exclusão da investigação. De preocupação específica são os diagnósticos psiquiátricos que podem ter um impacto na função cognitiva (por exemplo, Depressão Maior, Transtorno Bipolar, Transtorno de Abuso de Substâncias, Transtorno de Personalidade Antissocial).