C형 간염 환자의 항바이러스제 치료 전후의 신경인지 기능

현재 제안은 간경화 또는 혈관염 신경병증이 없는 HCV 감염 환자에서 신경인지 및 신경화학적 이상이 발생할 수 있고 이러한 현상이 중추신경계(CNS)에 대한 HCV의 직접적인 영향으로 인해 발생할 수 있다는 가설을 다루고 있습니다. 우리의 가설은 만성 HCV 감염 환자의 자주 보고되는 건망증 및 집중력 저하('브레인 포그')에 대한 불만과 비간경변성 HCV 감염 중간 비율의 인지 장애에 대한 임상 관찰에서 비롯되었습니다. 환자. HCV 감염 환자는 또한 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염된 개인보다 일상적인 기능의 대부분 영역에서 상당한 손상을 보고하고 삶의 질(QOL)이 더 많이 감소합니다. 이러한 결과는 간 염증 정도나 감염 획득 방식에 기인할 수 없습니다. 신경인지 기능과 삶의 질 사이의 잘 확립된 연관성에 기초하여, HCV와 HBV 사이의 이러한 QOL 차이는 HCV에 감염된 개인의 대뇌 기능 저하와 그에 따른 신경 정신과 및 신경인지 기능 장애의 결과라는 가설을 세우는 것이 합리적입니다.

간경변이 아닌 HCV 감염 환자는 대조군에 비해 지속적인 주의력 및 작업 기억력의 빠른 측정에서 손상된 것으로 나타났습니다. 동일한 연구의 MRS 결과는 정상적인 간 상태(생검에 의해 결정됨)를 가진 감염된 개인에서도 관찰될 수 있는 HCV와 관련된 신경화학적 변화가 있을 수 있음을 시사했습니다. 특히 기저핵과 백질에서 콜린 비율의 증가가 감지되었다. 이 패턴은 B형 간염 감염 환자에서 이상이 발견되지 않았기 때문에 HCV 감염에 특정한 것으로 보입니다. 또한 신경화학적 이상 정도는 신경심리학적 수행과 상관관계가 있었다. HIV-1에 감염된 개인의 피질하 뇌 영역에서 콜린 수치의 유사한 증가가 증상 감염 및 인지 기능 장애의 징후가 시작되기 전에 보고되었습니다.

이론적 근거: HCV가 직접적인 CNS 효과를 가질 수 있는 메커니즘 HCV의 직접적인 CNS 효과에 대한 그럴듯한 메커니즘은 순환하는 림프구의 감염을 통해 바이러스가 뇌 조직으로 이동하는 것을 포함합니다. 사실, 많은 연구에서 말초 혈액 단핵 세포(PMBC) 내 HCV RNA 음성 가닥(바이러스 복제 중간체)의 존재가 밝혀졌습니다. 그러나 PBMC에서 간외 복제 문제는 상반된 결과와 방법론적 비판으로 인해 여전히 논란이 되고 있습니다. 그러나 보다 최근에 Laskus와 동료들은 HIV-1 동시 감염이 있는 HCV 감염 개체의 40-60%에서 PBMC에 HCV RNA 음성 가닥의 존재를 입증했으며 별도의 조사에서 HCV RNA 음성 가닥의 존재를 확인했습니다. 단핵구/대식세포, CD4+ 및 CD8+ 림프구, HCV/HIV-1 동시 감염 개체의 CD19+ 세포. 따라서, HCV가 순환하는 림프구를 통해 뇌로 들어가고, 그에 따른 신경정신과, 신경인지 및 신경화학적 이상은 아직 이해되지 않은 방식으로 CNS에 HCV의 존재와 관련이 있을 가능성이 있습니다. 이 가설을 뒷받침하는 것은 부검 조직의 신경병리학적 검사에서 감염된 개인의 뇌 조직에서 HCV가 검출될 수 있다는 Thomas 및 동료(개인 통신)의 최근 관찰입니다. HCV 감염의 직접적인 CNS 효과에 대한 이 제안된 메커니즘은 HIV-1 관련 신경인지 장애의 원인으로 생각되는 것과 유사합니다. HIV-1 유행 초기에 신경정신과, 신경인지 및 운동 기능 장애를 포함한 빈번한 신경학적 합병증이 발생했습니다. 이러한 증상은 CNS의 기회 감염(예: 톡소플라스마증; 신 생물), 종종 치매 단계로 진행되어 HIV 관련 치매 (HAD)로 알려지게되었습니다. HAD의 발병률은 항레트로바이러스 치료의 출현 이후 급격하게 감소했습니다. HIV-1은 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 말초 단핵구 및 대식세포의 감염을 통해 초기 감염 과정에서 매우 초기에 뇌에 들어가는 것으로 생각됩니다. HAD에는 일반적으로 면역 저하 상태에서 초기 HIV-1 감염 후 몇 년 동안 발생할 수 있는 CNS 손상의 복잡하고 간접적인 메커니즘이 있습니다. HIV-1은 뉴런을 직접 감염시키지 않고 뇌 대식세포와 미세아교세포 내에서 복제합니다. 이러한 세포는 이어서 면역활성화되고 분비성 신경독성 물질을 방출하여 궁극적으로 항상성 메카니즘의 붕괴 및 그에 따른 일련의 염증성 사건을 초래합니다. 결과적인 대사성 뇌병증은 손상을 입히고 결국 CNS 뉴런을 파괴합니다. HAD의 가장 두드러진 신경병리학적 특징은 뇌의 백질 및 심회백질 영역에서 발생하며 수초 창백, 다핵거대세포, 때때로 신장된 미세아교세포, 대식세포 및 림프구로 구성된 파종성 다발성 미세육아종을 특징으로 하는 뇌염을 포함합니다. 따라서, HCV-감염 림프구에 의한 CNS 침윤, CNS 내 HCV의 신경병리학적 검출, 인지 결핍에 대한 임상적 관찰 및 환자 불만, 및 관찰된 것 이상의 HRQOL 감소에 대한 그럴듯한 메커니즘으로서 PBMC 내 간외 복제의 예비 발견이 주어졌다. 만성 HBV 감염에서 HCV는 HIV-1 감염과 관련된 신경 병리학적 과정과 유사한 방식으로 신경 기능을 방해하는 결과적인 염증 반응을 유발하는 직접적인 CNS 효과를 가질 수 있습니다. 또한, HIV-1에 대한 MRS 소견과 비간경변증 환자의 HCV 감염에서 보고된 소견 사이에는 유사점이 있습니다. 특히 HIV-1은 콜린 함유 화합물(Cho)의 증가로 표시되며 Forton과 동료(1999; 2000)의 예비 연구 결과와 유사합니다. 피질하 Cho의 이러한 증가는 인지 기능 장애가 없는 경우에도 HIV-1 양성 환자에서 발견될 수 있으며, 이는 CNS 침범의 매우 초기 지표일 수 있음을 시사합니다. 다른 변화, 특히 N-아세틸아스파르테이트의 감소는 중추신경계 질환의 진행을 나타내는 중요한 신경심리학적 손상이 있는 HIV-1 감염 개체에서 명백합니다. 중요한 점은 항레트로바이러스 요법이 Cho의 이상을 역전시키는 것으로 보이며 신경인지 기능도 상당히 개선된다는 것입니다.

목표 1상 1상에서는 만성 HCV 감염(한랭글로불린혈증이 없는)이 있는 간경변이 아닌 개인이 뇌 생화학 및 신경인지 성능에서 이상을 나타내는지 여부를 결정할 것입니다. 이는 HCV에 감염된 개인을 HBV 감염 대상(바이러스성 간염의 영향을 통제하기 위해)과 비교하고 신경 인지 성능 및 MRS 측정에 대한 연령 일치 대조군과 존재를 배제하기 위한 주의 깊은 선별 후 비교함으로써 달성될 것입니다. 인지 성능에 영향을 줄 수 있는 기타 조건. 우리는 또한 MRS로 정량화된 뇌 생화학과 신경인지 성능 사이에 관계가 있는지 여부를 결정할 것입니다. 마지막으로 피로, 기분/정신 증상, 혈청 아미노트랜스퍼라제 수치, 섬유화 정도, 바이러스와 같은 HCV 감염과 관련된 다른 임상 매개변수의 상대적 기여도를 평가하기 위해 다변량 분석을 사용하여 신경인지 장애 및 신경화학적 이상의 결정요인을 밝힐 것입니다. 짐.

2상 조사의 두 번째 단계에서는 항바이러스 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응(혈청에서 HCV RNA가 검출되지 않음)을 달성한 HCV 감염 환자가 후속 조치에서 뇌 대사 산물 이상 및 인지 장애의 개선을 나타내는지 여부를 결정할 것입니다. 치료 중단 후 6개월), 항바이러스 치료에 반응하지 않는 환자와 연령이 일치하는 대조군(조사 1상에서 테스트한 동일한 대조군 피험자)과 비교했습니다. 치료에 반응하지 않는 그룹에서는 MRS 이상이 변하지 않거나 악화될 수 있습니다. 대조군은 NP 테스트의 반복적인 관리로 인해 발생할 수 있는 실제 효과를 설명하기 위해 조사의 NP 평가 측면에서 특히 중요합니다. HBV 감염 환자는 이 시점에서 재검사하지 않을 것입니다. 초기 평가 시점에서 이 그룹에서 이상이 없을 것으로 예상되기 때문입니다. 또한 HBV 감염 환자가 간생검 후 항바이러스제 치료를 시작했다면 1~5년 후에도 여전히 치료를 받을 가능성이 높다. 항바이러스 요법 중단 6개월 후 HCV 환자의 최종 평가 시기를 정하는 근거는 알려진 인터페론 치료의 신경정신과적 후유증(인지 평가에 영향을 미칠 수 있음)을 포함합니다. 인터페론 및 리바비린을 사용한 HCV의 항바이러스 치료 효능 이 제출 시점에서 IFNa2b + 리바비린을 사용한 치료는 만성 HCV 감염 환자에 대한 치료 표준입니다. 그러나 최근 발표된 데이터에 따르면 인터페론이 페길화(폴리에틸렌 글리콜에 공유 결합)되면 표준 IFNa2b + 리바비린에 비해 효능이 현저하게 향상됩니다. 신장 배설 지연으로 인해 혈청 내 IFN의 지속적인 상승으로 인해 효능이 향상되었을 수 있습니다. 따라서 매주(주 3회가 아닌) 주사가 필요합니다. 파일럿 연구 데이터는 페길화된 IFN 알파-2a와 리바비린의 효능이 훨씬 더 효과적임을 나타냅니다. 조사의 이 부분은 Pegylated Interferon alfa-2a와 ribabvirin(UHN # 01-0082)의 6개월 또는 12개월 치료와 관련된 안전성 연구에 추가된 것입니다. 우리는 간경변이 아닌 환자에서 지속적인 바이러스 반응자의 비율이 약 54%가 될 것으로 예상합니다.

방법: 피험자 - 총 150명의 피험자가 조사에 참여하고 그 중 100명은 약 1.5년 간격으로 두 차례에 걸쳐 평가됩니다. 만성 C형 간염 감염(HCV) 환자 50명, 만성 B형 간염 감염(HBV) 환자 50명, 건강한 대조군 피험자 50명이 조사에 참여할 예정이다. 모든 참가자는 인지 기능에 영향을 미칠 수 있는 조건을 배제하기 위해 선별 절차를 거칩니다. 포함 및 제외 기준에 따라 자격이 있는 것으로 간주되는 사람들은 조사의 첫 번째 단계에 참여하여 신체적, 신경학적, 정신과적 및 신경 심리학적 검사와 자기 공명 분광법으로 평가됩니다. 2단계 조사에서는 1단계 조사에서 확인된 신경인지 및 뇌 생화학적 이상을 개선하는데 항바이러스 치료가 효과적인지 여부를 결정하기 위해 1.0~1.5년의 간격을 두고 HCV 환자와 대조군을 재평가한다.

재료: 평가 및 절차 선별 평가 간 생검 임상 관리의 일환으로 간 생검을 받은 모든 HCV 및 BBV 환자는 현재 조사에 참여할 수 있지만 이 조사 목적으로 생검을 받는 환자는 없습니다. 대신 참가자는 UHNTWH Liver Clinic에서 임상 치료를 받고 있으며 최근 간 생검을 수행하고 치료를 진행 중인 피험자 풀에서 모집됩니다(HBV 및 HCV 환자 모두).

실험실 평가 HCV 및 HBV 환자는 이 조사가 추가되는 임상 시험의 프로토콜(UHN # 01-0082)에 따라 혈액학적 평가, 혈액 화학 및 소변 검사로 구성된 선별 실험실 평가를 받게 됩니다. 또한, 인지 기능과 관련될 수 있는 다른 매개변수를 선별하기 위해 추가 실험실 평가가 수행됩니다. 특히, 다음 테스트가 수행됩니다: RBC/Folate, Hb Urea, Electrolytes, Bl2, TSH, 한랭글로불린, INR, 알부민.

신체 평가 모든 HCV 및 HBV 환자는 간 질환의 임상 징후에 대해 주 조사관에 의해 평가되며 임상 시험 프로토콜(UHN # 01-0082)에 명시된 대로 일반적인 신체 검사도 받게 됩니다. HBV 환자는 유사한 방식으로 주 조사관에 의해 평가될 것입니다. 이 평가의 결과는 임상적으로 중요한 간 질환(예: 낙인, 자세고정불능증, 간 크기, 비장 크기, 황달, 복수 또는 부종뿐만 아니라 인지에 영향을 미칠 수 있는 간 질환과 관련된 기타 조건에 대해 조사 참여에서 참가자를 배제합니다(예: 한랭글로불린혈증).

신경학적 검사: 연구 신경과 전문의가 환자를 검사하여 조사에서 제외될 조건이 있는지 확인합니다. 신경과 전문의는 또한 한랭글로불린혈증(예: 이상감각 또는 감각저하, 운동 약화, 과도한 심부건 반사, 양성 피라미드 징후). 또한 인터페론 요법과 관련이 있는 것으로 알려진 신경학적 부작용이 6개월 휴약기 이후에도 지속되는지 여부를 확인하기 위해 최종 방문 시 신경학적 검사를 실시할 예정이다.

정신과 검사: 환자는 조사에서 제외될 수 있는 정신과 진단의 현재 및 평생 존재를 결정하기 위해 연구 정신과 의사에 의해 검사됩니다. 특히 우려되는 것은 인지 기능에 영향을 미칠 수 있는 정신과 진단입니다(예: 주요 우울증, 양극성 장애, 약물 남용 장애, 반사회적 인격 장애).