Neurokognitiivinen toiminta potilailla, joilla on C-hepatiitti ennen ja jälkeen hoitoa viruslääkkeillä

Tässä ehdotuksessa käsitellään hypoteesia, jonka mukaan neurokognitiivisia ja neurokemiallisia poikkeavuuksia voi esiintyä henkilöillä, joilla on HCV-infektio ja joilla ei ole maksakirroosia tai vaskuliittista neuropatiaa, ja että tämä ilmiö voi johtua HCV:n suorasta vaikutuksesta keskushermostoon (CNS). Hypoteesimme sai alkunsa kroonista HCV-infektiota sairastavien potilaidemme usein raportoiduista valituksista unohtamisesta ja heikentyneestä keskittymiskyvystä ("aivosumu") sekä kliinisestä havainnosta kognitiivisen heikentymisen osalta kohtalaisella osalla ei-kirroottisia HCV-tartuntoja. potilaita. Potilaat, joilla on HCV-infektio, raportoivat myös merkittävästä heikentymisestä useimmilla jokapäiväisen toiminnan aloilla ja suuremmasta elämänlaadun heikkenemisestä (QOL) kuin hepatiitti B -viruksella (HBV) saaneilla. Näitä tuloksia ei voida katsoa maksatulehduksen asteen tai infektion saamistavan ansioksi. Neurokognitiivisten toimintojen ja elämänlaadun välisen vakiintuneen yhteyden perusteella on perusteltua olettaa, että nämä HCV:n ja HBV:n väliset QOL-erot ovat seurausta HCV-tartunnan saaneiden henkilöiden aivovaurioista ja siitä johtuvasta neuropsykiatrisesta ja neurokognitiivisesta toimintahäiriöstä.

Ei-kirroosista kärsineiden HCV-infektoituneiden potilaiden havaittiin heikentyneen jatkuvan tarkkaavaisuuden ja työmuistin nopean mittauksen perusteella verrattuna kontrollihenkilöihin. Saman tutkimuksen MRS-tulokset viittaavat siihen, että HCV:hen saattaa liittyä myös neurokemiallisia muutoksia, joita voidaan havaita jopa infektoituneilla yksilöillä, joilla on normaali maksan tila (biopsialla määritettynä). Erityisesti koliinisuhteiden kasvu havaittiin tyviganglioissa ja valkoisessa aineessa. Tämä malli näyttää olevan spesifinen HCV-infektiolle, koska poikkeavuuksia ei havaittu potilailla, joilla oli hepatiitti B -infektio. Lisäksi neurokemiallisen poikkeavuuden aste korreloi neuropsykologisen suorituskyvyn kanssa. Samanlaisia ​​koliinipitoisuuksien nousuja on raportoitu aivokuoren alaisilla alueilla HIV-1-tartunnan saaneilla henkilöillä jopa ennen oireisen infektion alkamista ja kognitiivisen toimintahäiriön merkkejä.

Perustelut: Mekanismi, jonka kautta HCV:llä voi olla suoria keskushermostovaikutuksia Uskottava mekanismi HCV:n suorille keskushermostovaikutuksille sisältää viruksen kulkeutumisen aivokudokseen kiertävien lymfosyyttien tartunnan kautta. Itse asiassa useat tutkimukset ovat paljastaneet HCV:n RNA-negatiivisen juosteen (viruksen replikaation välituote) läsnäolon perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PMBC). Maksan ulkopuolisen replikaation kysymys PBMC:ssä on kuitenkin edelleen kiistanalainen vastakkaisten havaintojen ja metodologisen kritiikin vuoksi. Kuitenkin äskettäin Laskus ja kollegat osoittivat HCV:n RNA-negatiivisen juosteen esiintymisen PBMC:ssä 40–60 %:lla HCV-infektoituneista henkilöistä, joilla oli HIV-1-yhteisinfektio, ja erillisessä tutkimuksessa määritettiin HCV-RNA-negatiivisen juosteen esiintyminen. monosyyteissä/makrofageissa, CD4+- ja CD8+-lymfosyyteissä ja CD19+-soluissa HCV/HIV-1-yhteisinfektoituneilla yksilöillä. Siten on uskottavaa, että HCV pääsee aivoihin kiertävien lymfosyyttien kautta ja että niistä johtuvat neuropsykiatriset, neurokognitiiviset ja neurokemialliset poikkeavuudet liittyvät HCV:n esiintymiseen keskushermostossa tavalla, jota ei vielä ymmärretä. Tätä hypoteesia vahvistaa Thomasin ja kollegoiden äskettäinen havainto (henkilökohtainen viestintä), että HCV voidaan havaita tartunnan saaneiden yksilöiden aivokudoksessa ruumiinavauskudoksen neuropatologisessa tutkimuksessa. Tämä ehdotettu mekanismi HCV-infektion suorille keskushermostovaikutuksille on samanlainen kuin se, jonka uskotaan olevan syynä HIV-1:een liittyvään neurokognitiiviseen häiriöön. HIV-1-epidemian alkuvaiheessa havaittiin toistuvia neurologisia komplikaatioita, mukaan lukien neuropsykiatriset, neurokognitiiviset ja motoriset toimintahäiriöt. Näitä oireita ei voitu johtua keskushermoston opportunistisista infektioista (esim. toksoplasmoosi; kasvaimia) ja eteni usein dementian vaiheeseen, joka tunnettiin nimellä HIV-assosioitunut dementia (HAD). HAD:n ilmaantuvuus on vähentynyt dramaattisesti antiretroviraalisen hoidon myötä. HIV-1:n uskotaan pääsevän aivoihin hyvin varhain alkuinfektion aikana, mahdollisesti perifeeristen monosyyttien ja makrofagien infektion kautta, jotka ylittävät veri-aivoesteen. HAD:ssa on monimutkainen ja epäsuora keskushermostovaurion mekanismi, joka voi ilmetä vuosia alkuperäisen HIV-1-tartunnan jälkeen, yleensä immuunipuutoksen olosuhteissa. HIV-1 ei infektoi suoraan hermosoluja, vaan pikemminkin replikoituu aivojen makrofageissa ja mikroglioissa. Nämä solut tulevat myöhemmin immunoaktiivisiksi ja vapauttavat erittäviä neurotoksisia aineita, jotka lopulta johtavat homeostaattisten mekanismien hajoamiseen ja siitä johtuvaan tulehdustapahtumien sarjaan. Tuloksena oleva metabolinen enkefalopatia vahingoittaa ja lopulta tuhoaa keskushermoston hermosoluja. HAD:n näkyvimmät neuropatologiset piirteet esiintyvät aivojen valkoisen aineen ja syvän harmaan aineen alueilla, ja niihin kuuluvat myeliinin kalpeus, monitumaiset jättiläissolut ja toisinaan enkefaliitti, jolle on tunnusomaista levinneet, multifokaaliset mikrogranuloomat, jotka koostuvat pitkänomaisista mikroglioista, makrofageista ja lymfosyyteistä. Näin ollen, kun otetaan huomioon alustavat havainnot maksan ulkopuolisesta replikaatiosta PBMC:ssä uskottavana mekanismina HCV-infektoituneiden lymfosyyttien keskushermoston infiltraatiolle, HCV:n neuropatologinen havaitseminen keskushermostossa, kliininen havainnointi ja potilaiden valitukset kognitiivisista puutteista ja HRQOL:n aleneminen havaittua pidemmälle. kroonisessa HBV-infektiossa on mahdollista, että HCV:llä voi olla suoria keskushermostovaikutuksia, jotka saavat aikaan tulehdusreaktion, joka häiritsee hermosolujen toimintaa samalla tavalla kuin HIV-1-infektioon liittyvät neuropatologiset prosessit. Lisäksi HIV-1:n MRS-löydösten ja ei-kirroosipotilaiden HCV-infektiossa raportoitujen välillä on yhtäläisyyksiä. Erityisesti HIV-1:lle on tunnusomaista koliinia sisältävien yhdisteiden (Cho) lisääntyminen, joka on samanlainen kuin Fortonin ja kollegoiden alustavat havainnot (1999; 2000). Tämä subkortikaalisen Chon lisääntyminen voidaan havaita HIV-1-positiivisilla potilailla jopa ilman kognitiivista toimintahäiriötä, mikä viittaa siihen, että se voi olla hyvin varhainen merkki keskushermostolle. Muita muutoksia, erityisesti N-asetyyliaspartaatin vähenemistä, on havaittavissa HIV-1-tartunnan saaneilla henkilöillä, joilla on merkittävä neuropsykologinen vajaatoiminta, mikä viittaa keskushermoston sairauden kehittymiseen. On tärkeää, että antiretroviraalinen hoito näyttää kääntävän Cho-poikkeavuuksia ja johtaa myös merkittäviin parannuksiin neurokognitiivisessa toiminnassa.

Tavoitteet Vaihe I Ensimmäisessä vaiheessa selvitetään, ilmeneekö kroonista HCV-infektiota sairastavilla ei-kirroosipotilailla (joilla ei ole kryoglobulinemiaa) poikkeavuuksia aivojen biokemiassa ja neurokognitiivisessa suorituskyvyssä. Tämä saavutetaan vertaamalla HCV-tartunnan saaneita henkilöitä HBV-infektion saaneisiin henkilöihin (virushepatiitin vaikutusten hallitsemiseksi) ja ikään sopivaan kontrolliryhmään neurokognitiivisen suorituskyvyn ja MRS:n mittauksissa huolellisen seulonnan jälkeen olemassaolon poissulkemiseksi. muista sairauksista, jotka voivat vaikuttaa kognitiiviseen suorituskykyyn. Selvitämme myös, onko MRS-kvantifioidun aivojen biokemian ja neurokognitiivisen suorituskyvyn välillä yhteyttä. Lopuksi paljastamme neurokognitiivisen heikentymisen ja neurokemiallisten poikkeavuuksien määräävät tekijät monimuuttujaanalyyseillä arvioidaksemme muiden HCV-infektioon liittyvien kliinisten parametrien, kuten väsymyksen, mielialan/psykiatristen oireiden, seerumin aminotransferaasitasojen, fibroosin asteen, virusten, suhteellista vaikutusta. ladata.

Vaihe II Tutkimuksemme toisessa vaiheessa määritämme, paranevatko HCV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat jatkuvan virologisen vasteen antiviraaliseen hoitoon (seerumista ei havaittavissa HCV-RNA:ta), aivometaboliitin poikkeavuuksien ja kognitiivisten heikkenemien paranemista seurannassa ( 6 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen) verrattuna potilaisiin, jotka eivät reagoi antiviraaliseen hoitoon, ja verrattiin ikään sopivaan kontrolliryhmään (samat kontrollihenkilöt testattiin tutkimuksen I vaiheessa). Ryhmässä, joka ei reagoi hoitoon, MRS-poikkeavuudet pysyvät ennallaan tai voivat pahentua. Kontrolliryhmä on erityisen tärkeä tutkimuksen NP-arvioinnin kannalta, jotta voidaan ottaa huomioon käytännön vaikutukset, jotka voivat johtua toistuvasta NP-testien antamisesta. Potilaita, joilla on HBV-infektio, ei testata uudelleen tässä vaiheessa, koska emme odota näkevän tässä ryhmässä mitään poikkeavuuksia alkuarviointipisteessä. Lisäksi jos HBV-tartunnan saaneille potilaille aloitettiin antiviraalinen hoito maksakoepalan jälkeen, on todennäköistä, että he saavat edelleen hoitoa 1–5 vuoden kuluttua. Syynä HCV-potilaiden lopullisen arvioinnin ajoittamiselle 6 kuukautta antiviraalisen hoidon lopettamisen jälkeen liittyy interferonihoidon tunnetuihin neuropsykiatrisiin seurauksiin (jotka voivat muuten vaikuttaa kognitiiviseen arviointiin). HCV:n antiviraalisen hoidon tehokkuus interferonilla ja ribaviriinilla Tämän ilmoituksen ajankohtana hoito IFNa2b:llä ja ribaviriinilla on kroonista HCV-infektiota sairastavien potilaiden hoidon standardi. Äskettäin julkaistut tiedot osoittavat kuitenkin, että kun interferoni pegyloidaan (kovalenttisesti sidottu polyetyleeniglykoliin), tehokkuus paranee huomattavasti verrattuna standardiin IFNa2b plus ribaviriini. Tehon parantuminen johtuu todennäköisesti seerumin IFN:n jatkuvasta noususta, joka johtuu sen munuaiserityksen viivästymisestä. Siksi tarvitaan viikoittain (eikä kolme kertaa viikossa) annettavat injektiot. Pilottitutkimustiedot osoittavat, että pegyloidun IFN alfa-2a:n ja ribaviriinin teho on vieläkin tehokkaampi. Tämä osa tutkimuksesta on lisäosa turvallisuustutkimukseen, johon sisältyy hoito 6 tai 12 kuukauden pegyloidulla interferoni alfa-2a:lla ja ribabviriinilla (UHN # 01-0082). Odotamme, että pysyvien virologisten vasteiden osuus ei-kirroosipotilailla on noin 54 %.

MENETELMÄT: Tutkittavat - Tutkimukseen osallistuu yhteensä 150 koehenkilöä, joista 100 arvioidaan kahdessa eri yhteydessä, noin 1,5 vuoden välein. Viisikymmentä potilasta, joilla on krooninen hepatiitti C -infektio (HCV), 50, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio (HBV), ja 50 tervettä kontrollihenkilöä rekrytoidaan osallistumaan tutkimukseen. Kaikille osallistujille tehdään seulontamenettelyjä sellaisten sairauksien poissulkemiseksi, jotka voivat vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan. Osallistumis- ja poissulkemiskriteerien perusteella kelpoisiksi katsotut osallistuvat tutkimuksen ensimmäiseen vaiheeseen, jossa heidät arvioidaan fyysisellä, neurologisella, psykiatrisella ja neuropsykologisella tutkimuksella sekä magneettiresonanssispektroskopialla. Tutkimuksen toisessa vaiheessa HCV-potilaat ja kontrollihenkilöt arvioidaan uudelleen 1,0–1,5 vuoden välein sen selvittämiseksi, onko viruslääkitys tehokas parantamaan tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa havaittuja neurokognitiivisia ja aivojen biokemiallisia poikkeavuuksia.

Materiaalit: Arvioinnit ja menettelyt Seulontaarvioinnit Maksabiopsia Kaikki HCV- ja BBV-potilaat, jotka ovat saaneet maksakoepalan osana kliinistä hoitoa, voivat osallistua nykyiseen tutkimukseen, vaikka kukaan potilas ei saa biopsiaa tätä tutkimusta varten. Sen sijaan osallistujat rekrytoidaan UHNTWH-maksaklinikalla kliinistä hoitoa saavien potilaiden ryhmästä, joille on äskettäin tehty maksabiopsia ja jotka etenevät hoitoon (sekä HBV- että HCV-potilaat).

Laboratorioarviointi HCV- ja HBV-potilaille tehdään seulontalaboratorioarviointi, joka sisältää hematologisen arvioinnin, veren kemian ja virtsan analyysin sen kliinisen tutkimuksen protokollan mukaisesti, johon tämä tutkimus lisätään (UHN # 01-0082). Lisäksi suoritetaan täydentäviä laboratorioarviointeja muiden kognitiiviseen toimintaan mahdollisesti liittyvien parametrien seulomiseksi. Erityisesti suoritetaan seuraavat testit: RBC/Folaatti, Hb-urea, elektrolyytit, Bl2, TSH, kryoglobuliinit, INR, albumiini.

Fyysinen arviointi Päätutkija arvioi kaikki HCV- ja HBV-potilaat maksasairauden kliinisten oireiden varalta, ja heillä on myös yleinen fyysinen tutkimus kliinisen tutkimuksen protokollan (UHN # 01-0082) mukaisesti. Päätutkija arvioi HBV-potilaat samalla tavalla. Tämän arvioinnin tuloksia käytetään kliinisesti merkittävän maksasairauden merkkien seulomiseen (esim. stigmat, asterixis, maksan koko, pernan koko, keltaisuus, askites tai turvotus sekä muut maksasairauteen liittyvät sairaudet, jotka voivat mahdollisesti vaikuttaa kognitioon ja siten sulkea osallistujan pois tutkimuksesta (esim. kryoglobulinemia).

Neurologinen tutkimus: Tutkimusneurologi tutkii potilaat sellaisten tilojen varalta, jotka johtaisivat tutkimuksen ulkopuolelle jättämiseen. Neurologi tutkii myös potilaiden perifeerisen neuropatian merkkejä, jotka voisivat viitata kryoglobulinemian esiintymiseen (esim. dysestesia tai hypestesia, motorinen heikkous, liialliset syvät jännerefleksit ja positiiviset pyramidaaliset merkit). Lisäksi neurologinen tutkimus suoritetaan viimeisen käynnin aikana sen määrittämiseksi, ovatko interferonihoitoon liittyvät neurologiset sivuvaikutukset jatkuneet 6 kuukauden poistumisjakson jälkeen.

Psykiatrinen tutkimus: Tutkimuspsykiatri tutkii potilaan määrittääkseen tämänhetkisen ja elinikäisen psykiatrinen diagnoosin, joka voi johtaa hänen poissulkemiseen tutkimuksesta. Erityisen huolestuttavia ovat psykiatriset diagnoosit, jotka voivat vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan (esim. Vakava masennus, kaksisuuntainen mielialahäiriö, päihteiden väärinkäyttöhäiriö, epäsosiaalinen persoonallisuushäiriö).