Neurokognitivní funkce u pacientů s hepatitidou C před a po léčbě antivirotiky

Současný návrh se zabývá hypotézou, že neurokognitivní a neurochemické abnormality se mohou vyskytovat u jedinců s infekcí HCV, kteří nemají jaterní cirhózu nebo vaskulitickou neuropatii, a že tento jev může být důsledkem přímého účinku HCV na centrální nervový systém (CNS). Naše hypotéza vzešla z často uváděných stížností na zapomnětlivost a sníženou schopnost koncentrace („brain fog“) u našich pacientů s chronickou infekcí HCV, jakož i z klinického pozorování kognitivní poruchy u středně těžkého podílu necirhoticky infikovaných HCV pacientů. Pacienti s infekcí HCV také uvádějí významné poškození ve většině oblastí každodenních funkcí a větší snížení kvality života (QOL) než jedinci infikovaní virem hepatitidy B (HBV). Tyto výsledky nelze přičíst stupni zánětu jater nebo způsobu získání infekce. Na základě dobře prokázané asociace mezi neurokognitivní funkcí a kvalitou života je rozumné předpokládat, že tyto rozdíly v QOL mezi HCV a HBV jsou výsledkem cerebrálního kompromisu u jedinců infikovaných HCV a následné neuropsychiatrické a neurokognitivní dysfunkce.

Bylo zjištěno, že pacienti necirhoticky infikovaní HCV mají ve srovnání s kontrolními subjekty zhoršenou rychlost měření trvalé pozornosti a pracovní paměti. Výsledky MRS ze stejné studie naznačují, že mohou existovat také neurochemické změny spojené s HCV, které lze pozorovat i u infikovaných jedinců s normálním jaterním stavem (stanoveno biopsií). Zejména bylo zjištěno zvýšení poměrů cholinu v bazálních gangliích a bílé hmotě. Zdá se, že tento vzorec je specifický pro infekci HCV, protože u pacientů s infekcí hepatitidou B nebyly zjištěny abnormality. Kromě toho stupeň neurochemické abnormality koreloval s neuropsychologickým výkonem. Podobné zvýšení hladin cholinu bylo hlášeno v subkortikálních oblastech mozku u jedinců infikovaných HIV-1, dokonce před nástupem symptomatické infekce a známkami kognitivní dysfunkce.

Odůvodnění: Mechanismus, jehož prostřednictvím může mít HCV přímé účinky na CNS Pravděpodobný mechanismus přímých účinků HCV na CNS zahrnuje průchod viru do mozkové tkáně prostřednictvím infekce cirkulujících lymfocytů. Ve skutečnosti řada studií odhalila přítomnost HCV RNA-negativního řetězce (meziprodukt virové replikace) v mononukleárních buňkách periferní krve (PMBC). Otázka extrahepatální replikace u PBMC však zůstává kontroverzní kvůli opačným zjištěním a metodologické kritice. Nedávno však Laskus a kolegové prokázali přítomnost HCV RNA-negativního řetězce v PBMC u 40-60 % HCV-infikovaných jedinců s HIV-1 koinfekcí a v samostatném výzkumu určili přítomnost HCV RNA-negativního řetězce v monocytech/makrofázích, CD4+ a CD8+ lymfocytech a CD19+ buňkách u HCV/HIV-1 koinfikovaných jedinců. Je tedy pravděpodobné, že HCV vstupuje do mozku prostřednictvím cirkulujících lymfocytů a že následné neuropsychiatrické, neurokognitivní a neurochemické abnormality souvisejí s přítomností HCV v CNS způsobem, který dosud není znám. Tuto hypotézu potvrzuje nedávné pozorování Thomase a kolegů (osobní sdělení), že HCV lze detekovat v mozkové tkáni infikovaných jedinců při neuropatologickém vyšetření pitevní tkáně. Tento navrhovaný mechanismus pro přímé účinky HCV infekce na CNS je podobný tomu, o kterém se předpokládá, že je příčinou neurokognitivní poruchy spojené s HIV-1. Brzy v průběhu epidemie HIV-1 došlo k poznání častých neurologických komplikací, včetně neuropsychiatrických, neurokognitivních a motorických dysfunkcí. Tyto příznaky nelze připsat oportunní infekci CNS (např. toxoplazmóza; novotvary) a často progredovaly do stadia demence, která se stala známou jako demence spojená s HIV (HAD). Incidence HAD po nástupu antiretrovirové léčby drasticky poklesla. Předpokládá se, že HIV-1 vstoupí do mozku velmi brzy v průběhu počáteční infekce, pravděpodobně prostřednictvím infekce periferních monocytů a makrofágů, které procházejí hematoencefalickou bariérou. U HAD existuje složitý a nepřímý mechanismus poškození CNS, ke kterému může dojít roky po počáteční infekci HIV-1, obvykle za podmínek imunokompromitování. HIV-1 přímo neinfikuje neurony, ale spíše se replikuje v mozkových makrofázích a mikrogliích. Tyto buňky se následně stávají imunoaktivními a uvolňují sekreční neurotoxické látky, které nakonec vedou k rozpadu homeostatických mechanismů a následné kaskádě zánětlivých jevů. Výsledná metabolická encefalopatie poškozuje a nakonec ničí neurony CNS. Nejvýraznější neuropatologické rysy HAD se vyskytují v oblasti bílé hmoty a hluboké šedé hmoty mozku a zahrnují bledost myelinu, mnohojaderné obří buňky a příležitostně encefalitidu charakterizovanou diseminovanými, multifokálními mikrogranulomy složenými z prodloužených mikroglií, makrofágů a lymfocytů. Vzhledem k předběžným zjištěním extrahepatální replikace v PBMC jako pravděpodobného mechanismu infiltrace CNS lymfocyty infikovanými HCV, neuropatologické detekci HCV v CNS, klinickému pozorování a stížnostem pacientů na kognitivní deficity a snížení HRQOL nad rámec pozorovaného u chronické infekce HBV je možné, že HCV může mít přímé účinky na CNS, které vyvolávají následnou zánětlivou reakci, která interferuje s neuronální funkcí způsobem podobným neuropatologickým procesům spojeným s infekcí HIV-1. Kromě toho existují paralely mezi nálezy MRS pro HIV-1 a nálezy hlášenými u HCV infekce u pacientů bez cirhotiky. Zejména HIV-1 se vyznačuje nárůstem sloučenin obsahujících cholin (Cho), podobně jako v předběžných zjištěních Fortona a kolegů (1999; 2000). Toto zvýšení subkortikálního Cho lze nalézt u HIV-1 pozitivních pacientů i při absenci kognitivní dysfunkce, což naznačuje, že může být velmi časným markerem postižení CNS. Další změny, zejména pokles N-acetylaspartátu, jsou patrné u jedinců infikovaných HIV-1 s významným neuropsychologickým poškozením, což ukazuje na vývoj onemocnění CNS. Je důležité, že antiretrovirová terapie zřejmě zvrací Cho abnormality a také vede k významnému zlepšení neurokognitivních funkcí.

Cíle Fáze I V první fázi určíme, zda necirhotičtí jedinci s chronickou HCV infekcí (kteří nemají kryoglobulinémii) vykazují abnormality v biochemii mozku a neurokognitivní výkonnosti. Toho bude dosaženo porovnáním jedinců infikovaných HCV s jedinci s infekcí HBV (pro kontrolu účinků virové hepatitidy) a s kontrolní skupinou odpovídajícího věku na měření neurokognitivní výkonnosti a MRS po pečlivém screeningu, aby se vyloučila přítomnost dalších stavů, které mohou ovlivnit kognitivní výkon. Zjistíme také, zda existuje vztah mezi biochemií mozku kvantifikovanou MRS a neurokognitivní výkonností. Nakonec odhalíme determinanty neurokognitivního poškození a neurochemických abnormalit pomocí vícerozměrných analýz, abychom vyhodnotili relativní příspěvek dalších klinických parametrů spojených s infekcí HCV, jako je únava, nálada / psychiatrické symptomy, hladiny sérových aminotransferáz, stupeň fibrózy, virové zatížení.

Fáze II Ve druhé fázi našeho zkoumání určíme, zda pacienti infikovaní HCV, kteří dosáhnou setrvalé virologické odpovědi na antivirovou terapii (v séru není detekovatelná HCV RNA), budou při sledování vykazovat zlepšení abnormalit cerebrálních metabolitů a kognitivní poruchy ( 6 měsíců po ukončení léčby) ve srovnání s pacienty, kteří nereagují na antivirovou léčbu, a ve srovnání s kontrolní skupinou odpovídajícího věku (stejné kontrolní subjekty testované ve fázi I výzkumu). Ve skupině, která nereaguje na léčbu, zůstanou abnormality MRS nezměněny nebo se mohou zhoršit. Kontrolní skupina je zvláště důležitá pro aspekt hodnocení NP při vyšetřování, aby se zohlednily praktické účinky, které mohou vyplynout z opakovaného podávání testů NP. Pacienti s infekcí HBV nebudou v tomto okamžiku znovu testováni, protože neočekáváme, že bychom v této skupině v bodě počátečního hodnocení zaznamenali nějaké abnormality. Kromě toho, pokud byla u pacientů infikovaných HBV zahájena antivirová léčba po biopsii jater, je pravděpodobné, že léčbu budou dostávat i po 1–5 letech. Důvodem pro načasování konečného hodnocení pacientů s HCV 6 měsíců po ukončení antivirové terapie jsou známé neuropsychiatrické následky léčby interferonem (které mohou jinak ovlivnit kognitivní hodnocení). Účinnost antivirové léčby HCV pomocí interferonu a ribavirinu V době předložení tohoto příspěvku je léčba pomocí IFNa2b plus ribavirin standardem péče o pacienty s chronickou infekcí HCV. Nedávno publikované údaje však naznačují, že když je interferon pegylován (kovalentně navázán na polyethylenglykol), účinnost je výrazně zvýšena ve srovnání se standardním IFNa2b plus ribavirin. Zvýšená účinnost je pravděpodobně způsobena trvalým zvýšením IFN v séru v důsledku zpoždění jeho renální exkrece. Jsou tedy nutné injekce jednou týdně (spíše než třikrát týdně). Údaje z pilotní studie ukazují, že účinnost pegylovaného IFN alfa-2a plus ribavirinu je ještě účinnější. Tato část výzkumu je doplňkem ke studii bezpečnosti zahrnující 6 nebo 12měsíční léčbu pegylovaným interferonem alfa-2a plus ribabvirinem (UHN č. 01-0082). Očekáváme, že míra setrvalé virologické odpovědi u pacientů bez cirhózy bude přibližně 54 %.

METODY: Subjekty - Celkem se výzkumu zúčastní 150 subjektů, z nichž 100 bude hodnoceno při dvou různých příležitostech, s odstupem přibližně 1,5 roku. Padesát pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C (HCV), padesát pacientů s chronickou infekcí hepatitidy B (HBV) a padesát zdravých kontrolních subjektů bude přijato k účasti na výzkumu. Všichni účastníci podstoupí screeningové procedury k vyloučení stavů, které mohou ovlivnit kognitivní funkce. Ti, kteří jsou považováni za způsobilé na základě kritérií pro zařazení a vyloučení, se zúčastní první fáze šetření, ve které budou posouzeni fyzikálními, neurologickými, psychiatrickými a neuropsychologickými vyšetřeními a také magnetickou rezonanční spektroskopií. Ve druhé fázi výzkumu budou pacienti s HCV a kontrolní subjekty přehodnoceni po intervalu 1,0 až 1,5 roku, aby se určilo, zda je antivirová léčba účinná při zlepšování neurokognitivních a biochemických abnormalit mozku zjištěných v první fázi výzkumu.

Materiály: Hodnocení a postupy Screeningová hodnocení Jaterní biopsie Všichni pacienti s HCV a BBV, kteří podstoupili jaterní biopsii jako součást své klinické péče, budou způsobilí k účasti na současném vyšetření, ačkoli žádný pacient nebude pro účely tohoto vyšetření podstoupen biopsii. Místo toho budou účastníci rekrutováni ze skupiny subjektů, které dostávají klinickou péči na jaterní klinice UHNTWH, kterým byla nedávno provedena jaterní biopsie, a budou pokračovat v léčbě (pacienti s HBV i HCV).

Laboratorní hodnocení Pacienti s HCV a HBV podstoupí screeningové laboratorní vyšetření, které se bude skládat z hematologického vyšetření, biochemie krve a analýzy moči podle protokolu pro klinickou studii, ke které se toto vyšetření přidává (UHN č. 01-0082). Kromě toho budou prováděna doplňková laboratorní hodnocení pro screening dalších parametrů, které mohou souviset s kognitivní funkcí. Budou provedeny zejména tyto testy: RBC/Folát, Hb Urea, Elektrolyty, Bl2, TSH, Kryoglobuliny, INR, Albumin.

Fyzikální hodnocení Všichni pacienti s HCV a HBV budou vyšetřovatelem vyšetřeni na klinické příznaky onemocnění jater a budou také podrobeni obecnému fyzikálnímu vyšetření, jak je uvedeno v protokolu klinické studie (UHN č. 01-0082). Pacienti s HBV budou hodnoceni hlavním zkoušejícím podobným způsobem. Výsledky tohoto hodnocení budou použity ke screeningu známek klinicky významného onemocnění jater (např. stigmata, asterixis, velikost jater, velikost sleziny, žloutenka, ascites nebo edém, jakož i pro další stavy související s onemocněním jater, které by mohly ovlivnit kognici a vyloučit tak účastníka z účasti ve vyšetřování (např. kryoglobulinémie).

Neurologické vyšetření: Pacienti budou vyšetřeni studovaným neurologem na přítomnost stavů, které by vedly k vyloučení z vyšetřování. Neurolog také vyšetří pacienty na známky periferní neuropatie, které by mohly naznačovat přítomnost kryoglobulinémie (např. dysestézie nebo hypestezie, motorická slabost, přehnané hluboké šlachové reflexy a pozitivní pyramidové příznaky). Kromě toho bude během poslední návštěvy provedeno neurologické vyšetření, aby se určilo, zda některý z neurologických vedlejších účinků, o nichž je známo, že jsou spojeny s léčbou interferonem, přetrvával i po 6měsíčním vymývacím období.

Psychiatrické vyšetření: Pacient bude vyšetřen studijním psychiatrem, aby zjistil aktuální a celoživotní přítomnost psychiatrických diagnóz, které by mohly vést k jeho vyloučení z vyšetřování. Zvláštní obavy vyvolávají psychiatrické diagnózy, které by mohly mít dopad na kognitivní funkce (např. Velká deprese, bipolární porucha, porucha související s užíváním návykových látek, antisociální porucha osobnosti).