Funzionamento neurocognitivo nei pazienti con epatite C prima e dopo il trattamento con farmaci antivirali

L'attuale proposta affronta l'ipotesi che anomalie neurocognitive e neurochimiche possano verificarsi in individui con infezione da HCV che non hanno cirrosi epatica o neuropatia vasculitica e che questo fenomeno possa derivare da un effetto diretto dell'HCV sul sistema nervoso centrale (SNC). La nostra ipotesi ha avuto origine dalle lamentele frequentemente riportate di dimenticanza e ridotta capacità di concentrazione ("nebbia del cervello") nei nostri pazienti con infezione cronica da HCV, nonché dall'osservazione clinica del deterioramento cognitivo in una percentuale moderata di pazienti con infezione da HCV non cirrotici pazienti. I pazienti con infezione da HCV riportano anche una compromissione significativa nella maggior parte degli ambiti delle funzioni quotidiane e maggiori riduzioni della qualità della vita (QOL) rispetto agli individui infetti dal virus dell'epatite B (HBV). Questi risultati non possono essere attribuiti al grado di infiammazione del fegato o alla modalità di acquisizione dell'infezione. Sulla base della consolidata associazione tra funzione neurocognitiva e qualità della vita, è ragionevole ipotizzare che queste differenze di qualità della vita tra HCV e HBV siano il risultato della compromissione cerebrale negli individui infetti da HCV e della conseguente disfunzione neuropsichiatrica e neurocognitiva.

I pazienti con infezione da HCV non cirrotici sono risultati compromessi nelle misurazioni rapide dell'attenzione sostenuta e della memoria di lavoro rispetto ai soggetti di controllo. I risultati MRS dello stesso studio hanno suggerito che potrebbero esserci anche cambiamenti neurochimici associati all'HCV che possono essere osservati anche in individui infetti con uno stato epatico normale (come determinato dalla biopsia). In particolare, è stato rilevato un aumento dei rapporti di colina nei gangli della base e nella sostanza bianca. Questo modello sembra essere specifico dell'infezione da HCV poiché non sono state riscontrate anomalie nei pazienti con infezione da epatite B. Inoltre, il grado di anormalità neurochimica era correlato con le prestazioni neuropsicologiche. Simili aumenti dei livelli di colina sono stati riportati nelle regioni subcorticali del cervello in soggetti con infezione da HIV-1, anche prima dell'insorgenza dell'infezione sintomatica e dei segni di disfunzione cognitiva.

Razionale: Meccanismo attraverso il quale l'HCV può avere effetti diretti sul SNC Un meccanismo plausibile per gli effetti diretti sul SNC dell'HCV coinvolge il passaggio del virus nel tessuto cerebrale attraverso l'infezione dei linfociti circolanti. Infatti, numerosi studi hanno rivelato la presenza del filamento negativo dell'RNA dell'HCV (un intermedio della replicazione virale) all'interno delle cellule mononucleate del sangue periferico (PMBC). Tuttavia, la questione della replicazione extraepatica nelle PBMC rimane controversa a causa di risultati contrari e critiche metodologiche. Tuttavia, più recentemente Laskus e colleghi hanno dimostrato la presenza del filamento negativo dell'RNA dell'HCV nelle PBMC nel 40-60% degli individui con infezione da HCV con coinfezione da HIV-1 e in un'indagine separata hanno determinato la presenza del filamento negativo dell'RNA dell'HCV nei monociti/macrofagi, nei linfociti CD4+ e CD8+ e nelle cellule CD19+ negli individui co-infetti da HCV/HIV-1. Pertanto, è plausibile che l'HCV entri nel cervello attraverso i linfociti circolanti e che le conseguenti anomalie neuropsichiatriche, neurocognitive e neurochimiche siano correlate alla presenza di HCV nel sistema nervoso centrale in un modo che non è ancora stato compreso. A corroborare questa ipotesi è la recente osservazione di Thomas e colleghi (comunicazione personale) secondo cui l'HCV può essere rilevato nel tessuto cerebrale di individui infetti all'esame neuropatologico del tessuto autoptico. Questo meccanismo proposto per gli effetti diretti sul SNC dell'infezione da HCV è simile a quello che si pensa sia la causa del deterioramento neurocognitivo associato all'HIV-1. All'inizio del corso dell'epidemia di HIV-1 è arrivata la realizzazione di frequenti complicazioni neurologiche, tra cui disfunzioni neuropsichiatriche, neurocognitive e motorie. Questi sintomi non possono essere attribuiti a infezione opportunistica del sistema nervoso centrale (ad es. toxoplasmosi; neoplasie), e spesso è progredito fino a uno stadio di demenza, noto come demenza associata all'HIV (HAD). L'incidenza di HAD è diminuita drasticamente in seguito all'avvento del trattamento antiretrovirale. Si pensa che l'HIV-1 entri nel cervello molto presto nel corso dell'infezione iniziale, probabilmente attraverso l'infezione di monociti e macrofagi periferici che attraversano la barriera emato-encefalica. Nella HAD esiste un meccanismo complesso e indiretto di danno al SNC che può verificarsi anni dopo l'iniziale infezione da HIV-1, di solito in condizioni di immunocompromissione. L'HIV-1 non infetta direttamente i neuroni, ma piuttosto si replica all'interno dei macrofagi cerebrali e della microglia. Queste cellule successivamente diventano immunoattive e rilasciano sostanze neurotossiche secretorie che alla fine portano a una rottura dei meccanismi omeostatici e una conseguente cascata di eventi infiammatori. L'encefalopatia metabolica risultante danneggia e alla fine distrugge i neuroni del SNC. Le caratteristiche neuropatologiche più importanti di HAD si verificano nelle regioni della sostanza bianca e della sostanza grigia profonda del cervello e includono pallore della mielina, cellule giganti multinucleate e occasionalmente encefalite caratterizzata da microgranulomi multifocali disseminati composti da microglia allungata, macrofagi e linfociti. Pertanto, dati i risultati preliminari della replicazione extra-epatica all'interno delle PBMC come meccanismo plausibile per l'infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte dei linfociti infetti da HCV, il rilevamento neuropatologico dell'HCV all'interno del sistema nervoso centrale, l'osservazione clinica e le lamentele dei pazienti sui deficit cognitivi e la riduzione della HRQOL oltre quella osservata nell'infezione cronica da HBV, è possibile che l'HCV possa avere effetti diretti sul SNC che provocano una conseguente reazione infiammatoria che interferisce con la funzione neuronale in modo simile ai processi neuropatologici associati all'infezione da HIV-1. Inoltre, ci sono parallelismi tra i risultati MRS per l'HIV-1 e quelli riportati nell'infezione da HCV in pazienti non cirrotici. In particolare, l'HIV-1 è caratterizzato da un aumento dei composti contenenti colina (Cho), simile ai risultati preliminari di Forton e colleghi (1999; 2000). Questo aumento di Cho sottocorticale può essere riscontrato in pazienti HIV-1 positivi anche in assenza di disfunzione cognitiva, suggerendo che potrebbe essere un marker molto precoce del coinvolgimento del SNC. Altri cambiamenti, in particolare una diminuzione dell'N-acetilaspartato, sono evidenti negli individui infetti da HIV-1 con compromissione neuropsicologica significativa, indicando un'evoluzione della malattia del sistema nervoso centrale. Di importanza, la terapia antiretrovirale sembra invertire le anomalie di Cho e si traduce anche in miglioramenti significativi nella funzione neurocognitiva.

Obiettivi Fase I Nella prima fase, determineremo se gli individui non cirrotici con infezione cronica da HCV (che non hanno crioglobulinemia) manifestano anomalie nella biochimica cerebrale e nelle prestazioni neurocognitive. Ciò sarà ottenuto confrontando individui con infezione da HCV con soggetti con infezione da HBV (per controllare gli effetti dell'epatite virale) e con un gruppo di controllo di pari età sulle misure delle prestazioni neurocognitive e MRS dopo un attento screening per escludere la presenza di altre condizioni che possono influenzare le prestazioni cognitive. Verificheremo anche se esiste una relazione tra la biochimica cerebrale quantificata con MRS e le prestazioni neurocognitive. Infine, riveleremo i determinanti del deterioramento neurocognitivo e delle anomalie neurochimiche utilizzando analisi multivariate, per valutare il contributo relativo di altri parametri clinici associati all'infezione da HCV, come affaticamento, umore / sintomi psichiatrici, livelli sierici di aminotransferasi, grado di fibrosi, carico.

Fase II Nella seconda fase della nostra indagine, determineremo se i pazienti con infezione da HCV che ottengono una risposta virologica sostenuta alla terapia antivirale (nessun HCV RNA rilevabile nel siero) mostreranno un miglioramento delle anomalie dei metaboliti cerebrali e un deterioramento cognitivo al follow-up ( 6 mesi dopo la cessazione del trattamento), rispetto ai pazienti che non rispondono al trattamento antivirale e rispetto a un gruppo di controllo di pari età (gli stessi soggetti di controllo testati nella Fase I dell'indagine). Nel gruppo che non risponde al trattamento, le anomalie della MRS rimarranno invariate o potrebbero peggiorare. Un gruppo di controllo è particolarmente importante per l'aspetto della valutazione NP dell'indagine, al fine di tenere conto degli effetti pratici che possono derivare dalla somministrazione ripetuta dei test NP. I pazienti con infezione da HBV non saranno riesaminati a questo punto, perché non ci aspettiamo di vedere alcuna anomalia in questo gruppo al punto di valutazione iniziale. Inoltre, se i pazienti con infezione da HBV hanno iniziato il trattamento antivirale dopo la loro biopsia epatica, è probabile che continueranno a ricevere il trattamento 1-5 anni dopo. Il razionale per la tempistica della valutazione finale dei pazienti con HCV 6 mesi dopo la cessazione della terapia antivirale coinvolge le note sequele neuropsichiatriche del trattamento con interferone (che potrebbero altrimenti influenzare la valutazione cognitiva). Efficacia del trattamento antivirale dell'HCV con interferone e ribavirina Al momento della presente presentazione, il trattamento con IFNa2b più ribavirina è lo standard di cura per i pazienti con infezione cronica da HCV. Tuttavia, i dati pubblicati di recente indicano che quando l'interferone è pegilato (legato in modo covalente al polietilenglicole), l'efficacia è notevolmente migliorata rispetto allo standard IFNa2b più ribavirina. Una maggiore efficacia è probabilmente dovuta all'aumento sostenuto di IFN nel siero, a causa del ritardo della sua escrezione renale. Pertanto, sono necessarie iniezioni settimanali (anziché tre volte alla settimana). I dati dello studio pilota indicano che l'efficacia dell'IFN alfa-2a pegilato più ribavirina è ancora più efficace. Questa parte dell'indagine è un'aggiunta a uno studio sulla sicurezza che prevede il trattamento con 6 o 12 mesi di interferone pegilato alfa-2a più ribabvirina (UHN # 01-0082). Prevediamo che il tasso di risposta virologica sostenuta nei pazienti non cirrotici sarà di circa il 54%.

METODI: Soggetti - In totale, 150 soggetti parteciperanno all'indagine, 100 dei quali saranno valutati in due diverse occasioni, a circa 1,5 anni di distanza. Cinquanta pazienti con infezione cronica da epatite C (HCV), cinquanta con infezione cronica da epatite B (HBV) e cinquanta soggetti sani di controllo saranno reclutati per partecipare all'indagine. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a procedure di screening per escludere condizioni che possono influenzare la funzione cognitiva. Coloro che risulteranno idonei sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione parteciperanno alla prima fase dell'indagine in cui saranno valutati con esami Fisici, Neurologici, Psichiatrici e Neuropsicologici, nonché con Spettroscopia di Risonanza Magnetica. Nella seconda fase dell'indagine, i pazienti con HCV e i soggetti di controllo saranno rivalutati dopo un intervallo da 1,0 a 1,5 anni per determinare se il trattamento antivirale è efficace nel migliorare le anomalie neurocognitive e biochimiche cerebrali identificate nella prima fase dell'indagine.

Materiali: valutazioni e procedure Valutazioni di screening Biopsia epatica Tutti i pazienti con HCV e BBV che hanno ricevuto una biopsia epatica come parte della loro gestione clinica saranno idonei a partecipare all'attuale indagine, sebbene nessun paziente riceverà una biopsia ai fini di questa indagine. Invece, i partecipanti saranno reclutati dal pool di soggetti che stanno ricevendo cure cliniche presso la UHNTWH Liver Clinic a cui è stata eseguita una recente biopsia epatica e passeranno al trattamento (sia pazienti con HBV che con HCV).

Valutazione di laboratorio I pazienti con HCV e HBV saranno sottoposti a una valutazione di laboratorio di screening che consisterà in valutazione ematologica, chimica del sangue e analisi delle urine come da protocollo per la sperimentazione clinica a cui si aggiunge questa indagine (UHN # 01-0082). Inoltre, saranno condotte valutazioni di laboratorio supplementari per lo screening di altri parametri che potrebbero essere correlati alla funzione cognitiva. In particolare verranno eseguiti i seguenti esami: RBC/Folato, Hb Urea, Elettroliti, Bl2, TSH, Crioglobuline, INR, Albumina.

Valutazione fisica Tutti i pazienti con HCV e HBV saranno valutati dal Principal Investigator per segni clinici di malattia epatica e avranno anche un esame fisico generale come specificato nel protocollo della sperimentazione clinica (UHN # 01-0082). I pazienti con HBV saranno valutati dal Principal Investigator in modo simile. I risultati di questa valutazione saranno utilizzati per lo screening dei segni di malattia epatica clinicamente significativa (ad es. stimmate, asterixis, dimensioni del fegato, dimensioni della milza, ittero, ascite o edema, nonché per altre condizioni correlate alla malattia del fegato che potrebbero influenzare la cognizione e quindi escludere il partecipante dalla partecipazione all'indagine (ad es. criogloubulinemia).

Esame neurologico: i pazienti saranno esaminati dal neurologo dello studio per la presenza di condizioni che comporterebbero l'esclusione dall'indagine. Il neurologo esaminerà anche i pazienti per segni di neuropatia periferica che potrebbero indicare la presenza di crioglobulinemia (ad es. disestesia o ipoestesia, debolezza motoria, riflessi tendinei profondi esagerati e segni piramidali positivi). Inoltre, l'esame neurologico sarà condotto durante la visita finale al fine di determinare se uno qualsiasi degli effetti collaterali neurologici noti per essere associati alla terapia con interferone sia persistito oltre il periodo di wash-out di 6 mesi.

Esame psichiatrico: il paziente sarà esaminato dallo psichiatra dello studio per determinare la presenza attuale e per tutta la vita di diagnosi psichiatriche che potrebbero comportare la loro esclusione dall'indagine. Di interesse specifico sono le diagnosi psichiatriche che potrebbero avere un impatto sulla funzione cognitiva (ad es. Depressione Maggiore, Disturbo Bipolare, Disturbo da Abuso di Sostanze, Disturbo Antisociale di Personalità).