自閉症児におけるアリピプラゾール：パイロット研究

I. 特定の目的

自閉症と診断された 12 歳から 18 歳の小児における非盲検アリピプラゾールの安全性、投与量、有効性に関するパイロット データを取得すること。 薬が安全で効果がある傾向にある場合、この集団に対してより大規模でより管理された試験が計画されます。

Ⅱ．背景と意義

自閉症は、小児期、通常は 3 歳になる前に最初に現れる深刻な障害です (American Psychiatric Association, 1994)。 自閉症の発生率は低いですが (出生 10,000 人あたり約 3 ～ 6 例)、障害の結果は深刻です。 「広汎性」という用語が意味するように、症状は発達中の子供の機能のほとんどの領域に影響を及ぼし、障害に関連する障害は生涯続く傾向があります. 自閉症の症状には、極度の引きこもりを含む社会的関係の異常が含まれます。発話がない、またはほとんどないコミュニケーション。行動や興味における同一性または反復性。 自閉症と診断された子供は、多動性、気分の不安定さ、過敏性、引きこもり、常同行動などの深刻な問題を抱えている可能性があります。 これらの深刻な問題のために、症候学の治療にはしばしば薬物療法が含まれます。

自閉症の子供や青年を治療するために最も研究されている薬は、典型的な神経弛緩薬であるハロペリドールです (Anderson et al, 1989; Anderson et al, 1984; Campbell et al, 1978; and Cohen et al, 1980)。 ハロペリドールの使用に関する主な公衆衛生上の懸念は、ジスキネジアを誘発するリスクです (Campbell et al, 1988, 1997) が、ジスキネジアは可逆的です。

オランザピン (Horrigan et al, 1997b; Malone et al, 2001; Potenza et al, 1999) やリスペリドン (Demb, 1996; Findling et al, 1997; Fisman and Steele, 1996; Hardan et al. al, 1996; Horrigan et al, 1997a; Malone et al, 1999b; McDougle et al, 1997; Nicholson et al, 1998; Perry et al, 1997) は効果的です。 しかし、これらの薬剤に関連する体重増加は、かなりの健康リスクになる可能性があります (Pi-Sunyer、1993; Sjostrom、1992)。 たとえば、オランザピンの使用は血糖値の上昇と関連していると報告されています (Fertig et al, 1998; Gatta et al, 1999; Ober et al, 1999; Wirshing et al, 1998; Yazici et al, 1998)。 ジプラシドンは、子供を含む QTc の増加と関連しています (Malone、未発表データ)。

最近リリースされた非定型薬であるアリピプラゾールは、自閉症に対して他の神経弛緩薬と同じくらい効果的である可能性が高いですが、体重増加を引き起こさないというかなりの健康上の利点があるかもしれません. しかし、自閉症児におけるアリピプラゾールの安全性と有効性のデータが不足しているため、この集団におけるアリピプラゾールのオープンパイロット研究が示されています。

III.設計と方法

A.設定：この研究の設定は、フレンズ病院にあるドレクセル大学医学部の児童および青年精神科外来クリニックの一部である広汎性発達障害の専門クリニックになります。

B.被験者：被験者は、広汎性発達障害のDSM-IV基準を満たす15人の子供と青年になります。

C. デザイン: これは、アリピプラゾールによるオープン治療を採用した 6 週間のパイロット研究です。 被験者はベースラインで評価され、その後毎週評価されます。

D. 投薬: 被験者は公然とアリピプラゾールで治療されます。 有害な影響が発生した場合は、臨床的に適切な場合、投薬量を減らすか、投薬を中止します。 被験者は、研究中に他の併用向精神薬を受けません。 薬は食事と一緒に服用します。

アリピプラゾール投与戦略：アリピプラゾール錠剤（10、15、20、および30 mg）が研究に使用されます。 アリピプラゾールの投与量範囲は、5 mg/日から 30 mg/日です。 治療段階の第 4 週までに治療用量に到達し、維持するためにあらゆる努力が払われます。

1. 体重が 25 kg 未満の被験者の場合、開始用量は 5 mg/隔日です。 3 日後、投与量は 5 mg に増やすことができます。 2 週目までに、被験者は 20 mg/日まで増やすことができます。 その後は、1 週間に 10 mg まで増量できます。
2. 体重が 25 kg を超える被験者の場合、開始用量は 5 mg/日です。 3 日後、投与量は 10 mg/日まで増量できます。 2 週目までに、被験者は 20 mg/日まで増やすことができます。 その後、必要に応じて、毎週最大 10 mg ずつ増量することができます。

注: 5 mg 錠剤が入手できない場合、投薬スケジュールでは 10 mg 錠剤の半分を使用し、10 mg 単位で増量します。 薬物投与開始時の過剰な鎮静を避けるために、5mgの投与量から始めています。

F. 対策

1. 主要な有効性の尺度: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin、1985)。 治療の有効性は、全体的な機能を強化する能力で判断できます。これは、パイロット研究では特に相対的な評価です。 CGI は、病気の重症度、全体的な改善、および薬物効果を測定する 3 つのグローバル スケールで構成され、この集団における薬物治療効果の測定に役立ちました (Campbell および Palij、1985 を参照)。 PI と別の訓練を受けた評価者がこの尺度を完成させます。 通常、研究チームのメンバーのみがこの尺度を完成させますが、対象の親/世話人によっても完成されます。 親/世話人が記入するのに数分しかかからず、有用なデータが得られる場合があります。 この測定は、ベースラインから開始して毎週完了します。
2. 二次有効性尺度: Children's Psychiatric Rating Scale (Psychopharmacology Bulletin, 1985)。 CPRS は、小児精神病理を評価するために NIMH の精神薬理学部門によって開発されました。 各項目は、「1」（存在しない）から「7」（非常に深刻）まで評価されます。 このスケールの最初の 28 項目は、対象者が口頭で応答する必要がないため、広汎性発達障害の子供や青年の評価に適しています。 これらの 28 項目のうち、14 項目は自閉症に特に関連しています (Campbell and Palij、1985 を参照)。引きこもり、ステレオタイプ。 これらの 14 項目の複合合計である CPRS-14 が作成され、副次的な結果の尺度として採用されます。ら、1997年; Sanchezら、1996年）。 CPRS-14を使用してデータを分析しました。 ICC は 0.8978 でした。 さらに、これら14項目から導き出される4つの要因について考察します。 それらには、自閉症、怒り/非協力性、多動性、発話逸脱が含まれます (Overall and Campbell, 1988)。 この測定は、ベースライン時および治療終了時に完了します。
3. 安全対策: (1) 身体検査はベースラインで完了します。 (2) 身長、体重、血圧、および脈拍が取得され、ベースライン時および研究中の各訪問時に記録されます。 (3) ベースラインで以下の臨床検査値が得られ、治療段階の最後に繰り返されます: 鑑別による全血球計算、肝機能、および心電図。 血清プロラクチンは、ベースライン時および治療段階の最後に取得されます。 その他の臨床的に適切な検査および評価も、必要に応じて完了します。

不都合な影響は、次の手段を使用して各訪問で測定および記録されます。（1）投与記録および治療緊急症状スケール（DOTES） （2）治療緊急症状スケール（TESS）; (3) Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (すべて Psychopharmacology Bulletin, 1985 より); (4) Neurologic Rating Scale (Simpson and Angus, 1970)。 DOTES と TESS は、考えられるさまざまな悪影響を測定します。 AIMS はジスキネジアを測定します。 神経学的評価尺度は、ジストニア、パーキンソン効果、アカシジアなどの神経弛緩薬で発生する可能性のある錐体外路効果の他の形態を測定します。

G.手順：研究に適したすべての患者とその親/世話人に連絡し、インフォームドコンセントと同意（14歳未満の被験者）を取得します。 包含基準を満たしているが、除外基準を満たしていない被験者は、研究のベースライン期間に入ります。

ベースライン (0 週): CGI および CPRS を使用して、被験者をベースラインで評価します。

治療の終了 (6 週目): 治療期間の終了時に、被験者は再び CGI と CPRS (選択された項目) を使用して評価されます。

さらに、各被験者は、各訪問時にCGIで評価されるため、被験者が途中で研究を終了した場合に最後の訪問からのデータが利用可能になります。 被験者が 6 週前の来院時に研究を終了することがわかっている場合、被験者はその来院時に CGI および CPRS で評価されます。

すべての安全対策は、訪問ごとに完了します。 臨床検査と心電図は午前中に取得されます。

H. 分析: これは、自閉症児におけるアリピプラゾールの初期の安全性と有効性に関するデータを取得することを目的としたパイロット研究です。 CGI 重症度スコア、CPRS-14、および CPRS 因子について、反復測定である ANOVA を実行します。 体重、プロラクチンおよびその他の実験室測定値、心電図指数などの安全対策についても、同様の分析が行われます。