Aripipratsoli autistisilla lapsilla: pilottitutkimus

I. ERITYISTAVOITE

Saadakseen pilottitietoja avoimen aripipratsolin turvallisuudesta, annostuksesta ja tehosta 12–18-vuotiailla lapsilla, joilla on diagnosoitu autismi. Tälle väestölle suunnitellaan laajempi, kontrolloidumpi tutkimus, jos lääke on turvallinen ja sillä on taipumus olla tehokas.

II. TAUSTA JA MERKITYS

Autismi on vakava sairaus, joka ilmaantuu ensimmäisen kerran lapsuudessa, yleensä ennen kolmen vuoden ikää (American Psychiatric Association, 1994). Vaikka autismin ilmaantuvuus on alhainen (noin 3-6 tapausta 10 000 elävänä syntynyttä kohti), häiriön seuraukset ovat vakavia. Kuten termi "läpäisevä" tarkoittaa, oireet vaikuttavat useimpiin kehittyvän lapsen toiminta-alueisiin, ja häiriöön liittyvät vammat pysyvät yleensä koko elämän ajan. Autismin oireita ovat poikkeavuudet sosiaalisissa suhteissa, mukaan lukien äärimmäinen vetäytyminen; viestintä, mukaan lukien ei lainkaan tai vähän puhetta; sekä käyttäytymisen ja kiinnostuksen kohteiden samanlaisuus tai toistuvuus. Lapsilla, joilla on diagnosoitu autismi, voi olla vakavia ongelmia, kuten hyperaktiivisuutta, mielialan labilisuutta, ärtyneisyyttä, vetäytymistä ja stereotyyppistä käyttäytymistä. Näiden vakavien ongelmien vuoksi oireiden hoitoon sisältyy usein myös lääkehoitoa.

Tutkituin lääke autististen lasten ja nuorten hoitoon on tyypillinen neurolepti, haloperidoli (Anderson et ai., 1989; Anderson et ai., 1984; Campbell et ai., 1978; ja Cohen et al, 1980). Suurin kansanterveyshuoli haloperidolin käytössä on dyskinesioiden aiheuttamisen riski (Campbell et ai., 1988, 1997), vaikka dyskinesiat ovat olleet palautuvia.

Todisteet viittaavat myös siihen, että epätyypilliset neuroleptit, kuten olantsapiini (Horrigan et al, 1997b; Malone et al, 2001; Potenza et al, 1999) ja risperidoni (Demb, 1996; Findling et al, 1997; Fisman ja Steele, 96; Hardan et al. ai., 1996; Horrigan et ai., 1997a; Malone et ai., 1999b; McDougle et ai., 1997; Nicholson et ai., 1998; Perry et ai., 1997) ovat tehokkaita. Mutta näihin aineisiin liittyvä painonnousu voi olla huomattava terveysriski (Pi-Sunyer, 1993; Sjostrom, 1992). Esimerkiksi olantsapiinin käyttö on raportoitu liittyneen kohonneeseen veren glukoosipitoisuuteen (Fertig et ai., 1998; Gatta et ai., 1999; Ober et ai., 1999; Wirshing et ai., 1998; Yazici et ai., 1998). Ziprasidoni liittyy QTc-ajan pidentymiseen, myös lapsilla (Malone, julkaisematon tieto).

Aripipratsoli, äskettäin julkaistu epätyypillinen lääkeaine, on todennäköisesti yhtä tehokas kuin muut neuroleptit autismissa, mutta sillä voi olla huomattava terveysetu, koska se ei aiheuta painonnousua. Koska aripipratsolin turvallisuudesta ja tehokkuudesta autistisilla lapsilla ei kuitenkaan ole tietoa, avoin pilottitutkimus aripipratsolin käytöstä tässä populaatiossa on aiheellista.

III. SUUNNITTELU JA MENETELMÄT

A. Asetus: Tämän tutkimuksen paikka on Pervasive Developmental Disorders -erikoisklinikka, joka on osa Drexelin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun lasten ja nuorten psykiatrian poliklinikkaa, joka sijaitsee Friends Hospitalissa.

B. Koehenkilöt: Tutkittavat ovat 15 lasta ja nuorta, jotka täyttävät leviävän kehityshäiriön DSM-IV:n kriteerit.

C. Suunnittelu: Tämä on 6 viikon pilottitutkimus, jossa käytetään avointa aripipratsolihoitoa. Koehenkilöt luokitellaan lähtötilanteessa ja sen jälkeen arvioidaan viikoittain.

D. Lääkitys: Potilaita hoidetaan avoimesti aripipratsolilla. Jos haittavaikutuksia ilmenee, lääkkeen annosta pienennetään tai lääkitys lopetetaan kliinisen tilanteen mukaisesti. Koehenkilöt eivät saa muita samanaikaisia ​​psykotrooppisia lääkkeitä tutkimuksen aikana. Lääkkeet otetaan ruoan kanssa.

Aripipratsolin annostelustrategia: Aripipratsolitabletteja (10, 15, 20 ja 30 mg) käytetään tutkimuksessa. Aripipratsolin annosalue on 5–30 mg/vrk. Tehdään kaikkensa terapeuttisen annoksen saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi hoitovaiheen neljänteen viikkoon mennessä.

1. Alle 25 kg painaville koehenkilöille aloitusannos on 5 mg/joka toinen päivä. 3 päivän kuluttua annosta voidaan suurentaa 5 mg:aan. Viikolle 2 mennessä koehenkilöiden annos voidaan nostaa 20 mg:aan/vrk. Sen jälkeen annosta voidaan suurentaa jopa 10 mg:n lisäyksin viikoittain.
2. Yli 25 kg painaville koehenkilöille aloitusannos on 5 mg/vrk. Kolmen päivän kuluttua annosta voidaan nostaa 10 mg:aan/vrk. Toisella viikolla koehenkilöiden annos voidaan nostaa 20 mg:aan/vrk. Sen jälkeen annosta voidaan suurentaa jopa 10 mg:n lisäyksin viikoittain tarpeen mukaan.

Huomautus: Jos 5 mg:n tabletteja ei ole saatavilla, annostusohjelmassa käytetään puolta 10 mg:n tabletista ja annosta suurennetaan 10 mg:n välein. Aloitamme 5 mg:n annoksella liiallisen sedaation välttämiseksi lääkkeen annon alussa.

F. Toimenpiteet

1. Ensisijainen tehon mitta: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). Hoitojen tehokkuutta voidaan arvioida niiden kyvystä parantaa globaalia toimintaa, mikä on pilottitutkimuksessa erityisen suhteellinen arvio. CGI koostuu kolmesta globaalista asteikosta, jotka mittaavat sairauden vakavuutta, globaalia paranemista ja lääkkeiden vaikutusta, ja se on ollut hyödyllinen huumehoidon vaikutuksen mittaamisessa tässä populaatiossa (katso Campbell ja Palij, 1985). PI ja toinen koulutettu arvioija täydentävät tämän asteikon. Vaikka yleensä vain tutkimusryhmän jäsenet täyttävät tämän asteikon, sen suorittaa lisäksi tutkittavan vanhempi/hoitaja. Sen täyttäminen vanhemman/huoltajan toimesta vie vain minuutteja ja saattaa tuottaa hyödyllisiä tietoja. Tämä toimenpide suoritetaan viikoittain lähtötilanteesta alkaen.
2. Toissijainen tehon mitta: Children's Psychiatric Rating Scale (Psychopharmacology Bulletin, 1985). CPRS:n on kehittänyt NIMH:n Psychopharmacology Branch arvioimaan lapsuuden psykopatologiaa. Jokaisen kohteen luokitus on "1" (ei läsnä) - "7" (erittäin vakava). Tämän asteikon 28 ensimmäistä kohtaa eivät vaadi suullista vastausta koehenkilöltä, joten ne sopivat arvioitaessa lapsia ja nuoria, joilla on leviävä kehityshäiriö. Näistä 28 kohdasta 14 on erityisen relevanttia autismissa (katso Campbell ja Palij, 1985): ne arvioivat oireita, joihin lääkehoito on aiheellista, mukaan lukien yliaktiivisuus, aggressio, itsensä hyväksikäyttäytyminen, raivokohtaukset, mielialan labilisuus, ärtyneisyys, sosiaalinen vetäytyminen ja stereotypiat. Näiden 14 kohteen yhdistelmäsumma, CPRS-14, muodostetaan ja sitä käytetään toissijaisena tulosmittana, jota useat tutkijat käyttävät (Anderson et al, 1989; Campbell et al, 1986, 1989, 1993; Findling et ai., 1997; Sanchez et ai, 1996). Analysoimme tietomme käyttämällä CPRS-14:ää; ICC oli 0,8978. Lisäksi tarkastellaan neljää tekijää, jotka on johdettu näistä 14 kohdasta. Niihin kuuluvat: autismi, viha/yhteistyökyvyttömyys, hyperaktiivisuus ja puhepoikkeavuus (Overall ja Campbell, 1988). Tämä toimenpide suoritetaan hoidon alussa ja lopussa.
3. Turvatoimenpiteet: (1) Fyysinen koe suoritetaan lähtötilanteessa. (2) Pituus, paino, verenpaine ja pulssi mitataan ja kirjataan lähtötilanteessa ja jokaisella käynnillä tutkimuksen aikana. (3) Seuraavat laboratoriomittaukset otetaan lähtötilanteessa ja toistetaan hoitovaiheen lopussa: täydellinen verenkuva ja erotus, maksan toiminnot ja EKG. Seerumin prolaktiini saadaan lähtötasolla ja hoitovaiheen lopussa. Myös muut kliinisesti asianmukaiset testit ja arvioinnit suoritetaan tarvittaessa.

Haitalliset vaikutukset mitataan ja kirjataan jokaisella käynnillä käyttämällä seuraavia toimenpiteitä: (1) Dosage Record ja Treatment Emergent Symptom Scale (DOTES); (2) Hoito Emergent Symptoms Scale (TESS); (3) Epänormaali tahattomien liikkeiden asteikko (AIMS) (kaikki julkaisusta Psychopharmacology Bulletin, 1985); ja (4) Neurologic Rating Scale (Simpson ja Angus, 1970). DOTES ja TESS mittaavat laajan valikoiman mahdollisia epäsuotuisia vaikutuksia. AIMS mittaa dyskinesioita. Neurologinen arviointiasteikko mittaa muita ekstrapyramidaalivaikutusten muotoja, joita voi esiintyä neurolepteillä, kuten dystoniat, parkinson-taudit ja akatisia.

G. Toimenpiteet: Kaikkia tutkimukseen sopivia potilaita ja heidän vanhempiaan/huoltajiaan lähestytään ja heille hankitaan tietoinen suostumus (alle 14-vuotiailla koehenkilöillä). Koehenkilöt, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, mutta eivät poissulkemiskriteerit, siirtyvät tutkimuksen perusjaksoon.

Lähtötaso (viikko 0): Koehenkilöt luokitellaan lähtötasolla käyttämällä CGI:tä ja CPRS:ää.

Hoidon loppu (viikko 6): Hoitojakson lopussa koehenkilöt luokitellaan uudelleen käyttämällä CGI:tä ja CPRS:ää (valitut kohteet).

Lisäksi jokainen koehenkilö arvioi CGI:n jokaisella käynnillä, jotta viimeisimmän käynnin tiedot ovat saatavilla, jos koehenkilö lopettaa tutkimuksen ennenaikaisesti. Jos tiedetään, että koehenkilö lopettaa tutkimuksen käynnillä ennen viikkoa 6, koehenkilölle annetaan CGI- ja CPRS-luokitus tällä käynnillä.

Kaikki turvatoimenpiteet suoritetaan jokaisella vierailulla. Laboratoriomittaukset ja EKG otetaan aamulla.

H. Analyysi: Tämä on pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on saada alustavat tiedot aripipratsolin turvallisuudesta ja tehosta autistisilla lapsilla. Suoritamme ANOVA:n, toistuvia mittauksia CGI-vakavuuspisteille, CPRS-14- ja CPRS-tekijöille. Samanlaisia ​​analyyseja tehdään turvallisuustoimenpiteiden, mukaan lukien painon, prolaktiinin ja muiden laboratoriomittausten sekä EKG-indeksien osalta.