L'aripiprazole chez les enfants autistes : une étude pilote

I. OBJECTIF SPECIFIQUE

Obtenir des données pilotes concernant l'innocuité, la posologie et l'efficacité de l'aripiprazole en ouvert chez les enfants âgés de 12 à 18 ans diagnostiqués autistes. Un essai plus vaste et plus contrôlé sera prévu pour cette population si le médicament est sûr et a tendance à être efficace.

II. CONTEXTE ET SIGNIFICATION

L'autisme est un trouble grave qui apparaît pour la première fois dans l'enfance, généralement avant l'âge de trois ans (American Psychiatric Association, 1994). Bien que l'incidence de l'autisme soit faible (environ 3 à 6 cas pour 10 000 naissances vivantes), les conséquences de ce trouble sont graves. Comme le terme « omniprésent » l'implique, les symptômes affectent la plupart des domaines de fonctionnement chez l'enfant en développement, et les incapacités associées au trouble ont tendance à persister tout au long de la vie. Les symptômes de l'autisme comprennent des anomalies dans les liens sociaux, y compris un retrait extrême ; communication incluant peu ou pas de discours ; et une uniformité ou une répétitivité dans les comportements et les intérêts. Les enfants diagnostiqués autistes peuvent avoir de graves problèmes, notamment l'hyperactivité, la labilité de l'humeur, l'irritabilité, le repli sur soi et les comportements stéréotypés. En raison de ces problèmes graves, le traitement de la symptomatologie comprend souvent la pharmacothérapie.

Le médicament le plus étudié pour traiter les enfants et les adolescents autistes est le neuroleptique typique, l'halopéridol (Anderson et al, 1989 ; Anderson et al, 1984 ; Campbell et al, 1978 ; et Cohen et al, 1980). Le principal problème de santé publique concernant l'utilisation de l'halopéridol est le risque d'induire des dyskinésies (Campbell et al, 1988, 1997), bien que les dyskinésies aient été réversibles.

Les preuves suggèrent également que les neuroleptiques atypiques, tels que l'olanzapine (Horrigan et al, 1997b ; Malone et al, 2001 ; Potenza et al, 1999) et la rispéridone (Demb, 1996 ; Findling et al, 1997 ; Fisman et Steele, 1996 ; Hardan et al, 1996; Horrigan et al, 1997a; Malone et al, 1999b; McDougle et al, 1997; Nicholson et al, 1998; Perry et al, 1997) sont efficaces. Mais la prise de poids associée à ces agents peut constituer un risque considérable pour la santé (Pi-Sunyer, 1993 ; Sjostrom, 1992). Par exemple, l'utilisation d'olanzapine aurait été associée à une augmentation de la glycémie (Fertig et al, 1998 ; Gatta et al, 1999 ; Ober et al, 1999 ; Wirshing et al, 1998 ; Yazici et al, 1998). La ziprasidone est associée à des augmentations du QTc, y compris chez les enfants (Malone, données non publiées).

L'aripiprazole, un agent atypique récemment commercialisé, est susceptible d'être aussi efficace que d'autres neuroleptiques dans l'autisme, mais peut présenter l'avantage considérable pour la santé de ne pas entraîner de prise de poids. Cependant, en raison du manque de données sur l'innocuité et l'efficacité de l'aripiprazole chez les enfants autistes, une étude pilote ouverte sur l'aripiprazole dans cette population est indiquée.

III. CONCEPTION ET MÉTHODES

A. Cadre : Le cadre de cette étude sera la clinique spécialisée pour les troubles envahissants du développement, qui fait partie de la clinique externe de psychiatrie pour enfants et adolescents du Drexel University College of Medicine située à l'hôpital Friends.

B. Sujets : Les sujets seront 15 enfants et adolescents qui répondent aux critères du DSM-IV pour les troubles envahissants du développement.

C. Conception : Il s'agit d'une étude pilote de 6 semaines utilisant un traitement ouvert avec l'aripiprazole. Les sujets seront évalués au départ et ensuite évalués chaque semaine.

D. Médicaments : les sujets seront traités ouvertement avec de l'aripiprazole. En cas d'effets indésirables, la posologie du médicament sera réduite ou le médicament sera interrompu, selon ce qui est cliniquement approprié. Les sujets ne recevront pas d'autres médicaments psychotropes concomitants pendant l'étude. Les médicaments seront pris en même temps que la nourriture.

Stratégie de dosage de l'aripiprazole : des comprimés d'aripiprazole (10, 15, 20 et 30 mg) seront utilisés pour l'étude. La gamme posologique de l'aripiprazole sera de 5 mg/jour à 30 mg/jour. Tous les efforts seront faits pour atteindre et maintenir une dose thérapeutique à la quatrième semaine de la phase de traitement.

1. Pour les sujets pesant moins de 25 kg, la posologie initiale sera de 5 mg/tous les deux jours. Après 3 jours, la posologie peut être augmentée à 5 mg. À la semaine 2, les sujets peuvent être augmentés jusqu'à 20 mg/jour. Par la suite, des augmentations de posologie peuvent être effectuées par paliers allant jusqu'à 10 mg par semaine.
2. Pour les sujets pesant plus de 25 kg, la posologie initiale sera de 5 mg/jour. Après trois jours, la posologie peut être augmentée à 10 mg/jour. À la deuxième semaine, les sujets peuvent être augmentés à 20 mg/jour. Par la suite, des augmentations de posologie peuvent être effectuées par paliers allant jusqu'à 10 mg par semaine selon les besoins.

Remarque : Si des comprimés de 5 mg ne sont pas disponibles, le schéma posologique utilisera ½ comprimé de 10 mg et les augmentations de dosage seront effectuées par incréments de 10 mg. Nous commençons à une dose de 5 mg pour éviter une sédation excessive au début de l'administration du médicament.

F. Mesures

1. Principale mesure d'efficacité : The Clinical Global Impressions (CGI ; Psychopharmacology Bulletin, 1985). L'efficacité des traitements peut être jugée sur leur capacité à améliorer le fonctionnement global, une appréciation particulièrement relative dans une étude pilote. Le CGI se compose de trois échelles globales mesurant la gravité de la maladie, l'amélioration globale et l'effet des médicaments, et a été utile pour mesurer l'effet du traitement médicamenteux dans cette population (voir Campbell et Palij, 1985). Le PI et un autre évaluateur formé compléteront cette échelle. Bien que seuls les membres de l'équipe de recherche remplissent généralement cette échelle, elle sera également complétée par le parent/tuteur du sujet. Le faire remplir par le parent/tuteur ne prendra que quelques minutes et peut aboutir à des données utiles. Cette mesure sera complétée chaque semaine à partir de la ligne de base.
2. Mesure d'efficacité secondaire : Échelle d'évaluation psychiatrique pour enfants (Psychopharmacology Bulletin, 1985). Le CPRS a été développé par la branche psychopharmacologie du NIMH pour évaluer la psychopathologie infantile. Chacun des items est coté de "1" (absent) à "7" (extrêmement sévère). Les 28 premiers éléments de cette échelle ne nécessitent aucune réponse verbale de la part du sujet, ce qui les rend appropriés pour évaluer les enfants et les adolescents atteints de trouble envahissant du développement. Parmi ces 28 items, 14 sont particulièrement pertinents dans l'autisme (voir Campbell et Palij, 1985) : ils évaluent les symptômes pour lesquels un traitement médicamenteux est indiqué, y compris l'hyperactivité, l'agressivité, le comportement d'auto-abus, les crises de colère, la labilité de l'humeur, l'irritabilité, les troubles sociaux. retrait et stéréotypies. Une somme composite de ces 14 éléments, le CPRS-14, sera construit et utilisé comme mesure de résultat secondaire, une procédure utilisée par un certain nombre de chercheurs (Anderson et al, 1989 ; Campbell et al, 1986, 1989, 1993 ; Findling et al, 1997 ; Sanchez et al, 1996). Nous avons analysé nos données à l'aide du CPRS-14 ; l'ICC était de 0,8978. De plus, 4 facteurs dérivés de ces 14 items seront examinés. Ils comprennent : l'autisme, la colère/le manque de coopération, l'hyperactivité et la déviance de la parole (Overall et Campbell, 1988). Cette mesure sera complétée au départ et à la fin du traitement.
3. Mesures de sécurité : (1) Un examen physique sera effectué au départ. (2) La taille, le poids, la pression artérielle et le pouls seront obtenus et enregistrés au départ et à chaque visite au cours de l'étude. (3) Les mesures de laboratoire suivantes seront obtenues au départ et répétées à la fin de la phase de traitement : numération globulaire complète avec différentiel, fonctions hépatiques et électrocardiogramme. La prolactine sérique sera obtenue au départ et à la fin de la phase de traitement. Tous les autres tests et évaluations cliniquement appropriés seront également effectués si nécessaire.

Les effets indésirables seront mesurés et enregistrés à chaque visite en utilisant les mesures suivantes : (1) Dosage Record and Treatment Emergent Symptom Scale (DOTES) ; (2) Échelle des symptômes émergents du traitement (TESS); (3) Échelle des mouvements involontaires anormaux (AIMS) (tous tirés du Bulletin de psychopharmacologie, 1985); et (4) l'échelle d'évaluation neurologique (Simpson et Angus, 1970). Le DOTES et le TESS mesurent un large éventail d'effets indésirables possibles. L'AIMS mesure les dyskinésies. L'échelle d'évaluation neurologique mesure d'autres formes d'effets extrapyramidaux pouvant survenir avec les neuroleptiques, comme les dystonies, les effets parkinsoniens et l'akathisie.

G. Procédures : Tous les patients appropriés pour l'étude et leurs parents/tuteurs seront approchés et le consentement éclairé et l'assentiment (chez les sujets de moins de 14 ans) seront obtenus. Les sujets répondant aux critères d'inclusion, mais pas aux critères d'exclusion, entreront dans la période de référence de l'étude.

Baseline (semaine 0): Les sujets seront évalués au départ en utilisant le CGI et le CPRS.

Fin du traitement (semaine 6): À la fin de la période de traitement, les sujets seront à nouveau évalués en utilisant le CGI et le CPRS (éléments sélectionnés).

De plus, chaque sujet sera évalué sur le CGI à chaque visite afin que les données de la dernière visite soient disponibles si le sujet met fin prématurément à l'étude. S'il est connu qu'un sujet mettra fin à l'étude lors d'une visite avant la semaine 6, le sujet sera évalué avec le CGI et le CPRS lors de cette visite.

Toutes les mesures de sécurité seront complétées à chaque visite. Les mesures de laboratoire et l'ECG seront obtenus le matin.

H. Analyse : Il s'agit d'une étude pilote dont le but est d'obtenir des données initiales sur l'innocuité et l'efficacité de l'aripiprazole chez les enfants autistes. Nous effectuerons une ANOVA, mesures répétées, pour les scores de sévérité CGI, le CPRS-14 et les facteurs CPRS. Des analyses similaires seront effectuées pour les mesures de sécurité, notamment pour le poids, la prolactine et d'autres mesures de laboratoire, et les indices ECG.