Aripiprazol bij kinderen met autisme: een pilotstudie

I. SPECIFIEK DOEL

Pilotgegevens verkrijgen met betrekking tot de veiligheid, dosering en werkzaamheid van open-label aripiprazol bij kinderen van 12 tot 18 jaar met de diagnose autisme. Er zal een grotere, meer gecontroleerde studie worden gepland voor deze populatie als het medicijn veilig is en effectief lijkt te zijn.

II. ACHTERGROND EN BETEKENIS

Autisme is een ernstige stoornis die zich voor het eerst manifesteert in de kindertijd, meestal vóór de leeftijd van drie jaar (American Psychiatric Association, 1994). Hoewel de incidentie van autisme laag is (ongeveer 3-6 gevallen per 10.000 levendgeborenen), zijn de gevolgen van de stoornis ernstig. Zoals de term "doordringend" impliceert, beïnvloeden de symptomen de meeste gebieden van het functioneren van het zich ontwikkelende kind, en de handicaps die met de stoornis gepaard gaan, blijven het hele leven bestaan. Symptomen van autisme zijn onder meer afwijkingen in sociale verbondenheid, waaronder extreme terugtrekking; communicatie inclusief geen of weinig spraak; en een gelijkheid of herhaling in gedragingen en interesses. Kinderen met de diagnose autisme kunnen ernstige problemen hebben, waaronder hyperactiviteit, labiliteit van de stemming, prikkelbaarheid, terugtrekking en stereotiep gedrag. Vanwege deze ernstige problemen omvat de behandeling van symptomatologie vaak farmacotherapie.

Het meest bestudeerde medicijn voor de behandeling van kinderen en adolescenten met autisme is het typische neurolepticum, haloperidol (Anderson et al, 1989; Anderson et al, 1984; Campbell et al, 1978; en Cohen et al, 1980). De belangrijkste zorg voor de volksgezondheid met betrekking tot het gebruik van haloperidol is het risico van het induceren van dyskinesieën (Campbell et al, 1988, 1997), hoewel de dyskinesieën reversibel waren.

Er zijn ook aanwijzingen dat atypische neuroleptica, zoals olanzapine (Horrigan et al, 1997b; Malone et al, 2001; Potenza et al, 1999) en risperidon (Demb, 1996; Findling et al, 1997; Fisman en Steele, 1996; Hardan et al. al, 1996; Horrigan et al, 1997a; Malone et al, 1999b; McDougle et al, 1997; Nicholson et al, 1998; Perry et al, 1997) effectief zijn. Maar de gewichtstoename die met deze middelen gepaard gaat, kan een aanzienlijk gezondheidsrisico vormen (Pi-Sunyer, 1993; Sjostrom, 1992). Het gebruik van olanzapine is bijvoorbeeld naar verluidt in verband gebracht met verhoogde bloedglucose (Fertig et al, 1998; Gatta et al, 1999; Ober et al, 1999; Wirshing et al, 1998; Yazici et al, 1998). Ziprasidon wordt in verband gebracht met QTc-verhogingen, ook bij kinderen (Malone, niet-gepubliceerde gegevens).

Aripiprazol, een recent vrijgegeven atypisch middel, is waarschijnlijk net zo effectief als andere neuroleptica bij autisme, maar kan het aanzienlijke gezondheidsvoordeel hebben dat het geen gewichtstoename veroorzaakt. Omdat er echter een gebrek is aan veiligheids- en werkzaamheidsgegevens met aripiprazol bij kinderen met autisme, is een open pilootstudie met aripiprazol bij deze populatie geïndiceerd.

III. ONTWERP EN METHODEN

A. Omgeving: De setting voor dit onderzoek is de gespecialiseerde kliniek voor pervasieve ontwikkelingsstoornissen, onderdeel van de kinder- en jeugdpsychiatriepolikliniek van Drexel University College of Medicine in het Friends Hospital.

B. Onderwerpen: Onderwerpen zijn 15 kinderen en adolescenten die voldoen aan de DSM-IV-criteria voor pervasieve ontwikkelingsstoornis.

C. Opzet: Dit is een pilootstudie van 6 weken waarbij gebruik wordt gemaakt van een open behandeling met aripiprazol. Onderwerpen worden beoordeeld bij baseline en daarna wekelijks beoordeeld.

D. Medicatie: Proefpersonen worden openlijk behandeld met aripiprazol. Indien ongewenste effecten optreden, zal de dosering van de medicatie worden verlaagd of zal de medicatie worden stopgezet, zoals klinisch aangewezen. De proefpersonen zullen tijdens het onderzoek geen andere gelijktijdige psychotrope medicatie krijgen. Medicatie zal gelijktijdig met voedsel worden ingenomen.

Aripiprazol-doseringsstrategie: Aripiprazol-tabletten (10, 15, 20 en 30 mg) zullen worden gebruikt voor het onderzoek. Het doseringsbereik voor aripiprazol is 5 mg/dag tot 30 mg/dag. Alles zal in het werk worden gesteld om in week vier van de behandelingsfase een therapeutische dosering te bereiken en te behouden.

1. Voor proefpersonen die minder dan 25 kg wegen, is de startdosis 5 mg/om de dag. Na 3 dagen kan de dosering worden verhoogd tot 5 mg. In week 2 kunnen proefpersonen worden verhoogd tot 20 mg/dag. Daarna kunnen doseringsverhogingen worden aangebracht in stappen van maximaal 10 mg per week.
2. Voor proefpersonen die meer dan 25 kg wegen, is de startdosering 5 mg/dag. Na drie dagen kan de dosering worden verhoogd tot 10 mg/dag. In week twee kunnen proefpersonen worden verhoogd tot 20 mg/dag. Daarna kunnen de doseringen indien nodig worden verhoogd in stappen van maximaal 10 mg per week.

Opmerking: Als er geen tabletten van 5 mg beschikbaar zijn, wordt in het doseringsschema een halve tablet van 10 mg gebruikt en worden de doseringen in stappen van 10 mg verhoogd. We beginnen met een dosering van 5 mg om overmatige sedatie bij het begin van de medicijntoediening te voorkomen.

F. Maatregelen

1. Primaire werkzaamheidsmaatstaf: The Clinical Global Impressions (CGI; Psychopharmacology Bulletin, 1985). De doeltreffendheid van behandelingen kan worden beoordeeld op hun vermogen om het globale functioneren te verbeteren, een beoordeling die vooral relatief is in een pilotstudie. De CGI bestaat uit drie globale schalen die de ernst van de ziekte, de globale verbetering en het medicijneffect meten, en is nuttig geweest bij het meten van het effect van de medicijnbehandeling in deze populatie (zie Campbell en Palij, 1985). De PI en een andere getrainde beoordelaar vullen deze schaal in. Hoewel alleen leden van het onderzoeksteam deze schaal over het algemeen invullen, wordt deze ook ingevuld door de ouder/verzorger van de proefpersoon. Het laten invullen door de ouder/verzorger duurt slechts enkele minuten en kan bruikbare gegevens opleveren. Deze meting zal wekelijks worden voltooid, te beginnen bij de nulmeting.
2. Secundaire werkzaamheidsmaatstaf: Children's Psychiatric Rating Scale (Psychopharmacology Bulletin, 1985). De CPRS is ontwikkeld door de afdeling Psychopharmacology van het NIMH om psychopathologie bij kinderen te beoordelen. Elk van de items wordt beoordeeld van "1" (niet aanwezig) tot "7" (extreem ernstig). De eerste 28 items van deze schaal vereisen geen verbale reactie van de kant van de proefpersoon, waardoor ze geschikt zijn om kinderen en adolescenten met een pervasieve ontwikkelingsstoornis te beoordelen. Van deze 28 items zijn er 14 bijzonder relevant bij autisme (zie Campbell en Palij, 1985): ze beoordelen de symptomen waarvoor medicamenteuze behandeling geïndiceerd is, waaronder hyperactiviteit, agressie, zelfbeledigend gedrag, driftbuien, labiliteit van de stemming, prikkelbaarheid, sociale terugtrekking en stereotypen. Een samengestelde som van deze 14 items, de CPRS-14, zal worden geconstrueerd en gebruikt als secundaire uitkomstmaat, een procedure die door een aantal onderzoekers wordt gebruikt (Anderson et al, 1989; Campbell et al, 1986, 1989, 1993; Findling et al, 1997; Sanchez et al, 1996). We analyseerden onze gegevens met behulp van de CPRS-14; de ICC was 0,8978. Daarnaast worden 4 van deze 14 items afgeleide factoren onderzocht. Ze omvatten: autisme, boosheid/onwilligheid, hyperactiviteit en afwijkende spraak (Overall en Campbell, 1988). Deze meting wordt uitgevoerd bij aanvang en aan het einde van de behandeling.
3. Veiligheidsmaatregelen: (1) Een lichamelijk onderzoek zal bij aanvang worden voltooid. (2) De lengte, het gewicht, de bloeddruk en de hartslag worden gemeten en geregistreerd bij aanvang en bij elk bezoek tijdens het onderzoek. (3) De volgende laboratoriummetingen worden uitgevoerd bij aanvang en herhaald aan het einde van de behandelingsfase: volledig bloedbeeld met differentiaal, leverfuncties en elektrocardiogram. Serumprolactine wordt verkregen bij aanvang en aan het einde van de behandelingsfase. Alle andere klinisch geschikte tests en evaluaties zullen ook worden uitgevoerd wanneer dat nodig is.

Ongewenste effecten zullen bij elk bezoek worden gemeten en geregistreerd met behulp van de volgende maatregelen: (1) Doseringregistratie en Behandeling Emergent Symptom Scale (DOTES); (2) Treatment Emergente Symptomen Schaal (TESS); (3) Abnormale onvrijwillige bewegingsschaal (AIMS) (allemaal uit Psychopharmacology Bulletin, 1985); en (4) de Neurologic Rating Scale (Simpson en Angus, 1970). De DOTES en TESS meten een breed scala aan mogelijke ongewenste effecten. De AIMS meet dyskinesieën. De Neurologic Rating Scale meet andere vormen van extrapiramidale effecten die kunnen optreden bij neuroleptica, zoals dystonieën, parkinsoneffecten en acathisie.

G. Procedures: Alle patiënten die geschikt zijn voor het onderzoek en hun ouders/verzorgers zullen worden benaderd en er zal geïnformeerde toestemming en instemming worden verkregen (bij proefpersonen jonger dan 14 jaar). Proefpersonen die aan de opnamecriteria voldoen, maar niet aan de uitsluitingscriteria, gaan de basislijnperiode van het onderzoek in.

Baseline (week 0): Proefpersonen worden beoordeeld bij baseline met behulp van de CGI en de CPRS.

Einde van de behandeling (week 6): Aan het einde van de behandelingsperiode worden proefpersonen opnieuw beoordeeld met behulp van de CGI en de CPRS (geselecteerde items).

Bovendien wordt elke proefpersoon bij elk bezoek beoordeeld op de CGI, zodat gegevens van het laatste bezoek beschikbaar zijn als de proefpersoon het onderzoek voortijdig beëindigt. Als bij een bezoek vóór week 6 bekend is dat een proefpersoon het onderzoek zal beëindigen, wordt de proefpersoon bij dat bezoek beoordeeld met de CGI en de CPRS.

Bij elk bezoek worden alle veiligheidsmaatregelen uitgevoerd. Laboratoriummetingen en ECG worden 's ochtends verkregen.

H. Analyse: dit is een pilootstudie met als doel om initiële veiligheids- en werkzaamheidsgegevens te verkrijgen met aripiprazol bij kinderen met autisme. We zullen een ANOVA uitvoeren, herhaalde metingen, voor CGI-ernstscores, de CPRS-14 en de CPRS-factoren. Soortgelijke analyses zullen worden uitgevoerd voor veiligheidsmaatregelen, waaronder voor gewicht, prolactine en andere laboratoriummetingen, en ECG-indices.