薬物乱用脆弱性に関するメチルフェニデート研究 分子遺伝学

科学的目標。 私たちと他の人々は、いくつかの異なるヒト集団における薬物乱用/依存への脆弱性に関連している遺伝子マーカーを含むいくつかのヒト染色体領域を特定しました（Uhl et al、2002）. しかし、特定の分子遺伝特性が薬物障害のリスクを高める生物学的または行動的メカニズムについてはほとんど知られていません。 このプロトコルは、乱用された物質に対する急性反応の遺伝的に媒介される個人差が、特定のヒト対立遺伝子変異体が薬物乱用/依存に対する脆弱性の個人差に影響を与えるメカニズムに寄与するという仮説を検証します。 このプロトコルは、経口メチルフェニデート (30 mg) (リタリンとも呼ばれます) に対する反応の個人差を特徴付けます。 私たちがこの薬剤を選択した理由は、a) 臨床で広く使用されていること、b) リスクが中程度から低いことであり、この広範な使用の結果として十分に理解されていること、c) 報酬のプローブとして私たちや他の人々にとって以前から有用であったことです。たとえば、ドーパミン作動性脳病変を有する患者におけるシステム活動 (Persico et al 1998)。 我々がこの用量を選択した理由は: a) 脳に病変のある臨床集団においてさえ、この用量での以前の成功 (Persico et al 1998) b) 最大 60-70 の経口用量を投与された個人における候補遺伝子研究に関する予備研究mg (GRU et al, 準備中) c) この用量の使用を勧める現場の他の作業者との協議、および以前の作業で 0.5 mg/kg の用量を静脈内に使用し、有害事象の報告はほとんどない (Volkow et al, 2003) .

遺伝子型に基づいて選択された個人を研究します。 私たちは、私たちや他の人々が再現可能に薬物乱用に関連している (Uhl et al 2002) 異なるゲノム遺伝子座で、乱用関連および/または耐性関連の対立遺伝子変異体の組み合わせを示す個人は、薬物乱用に対する急性反応が異なるという仮説を検証します。メチルフェニデート投与。 また、これらのデータの探索的分析も行います。 経口メチルフェニデート投与に対して高レベルまたは低レベルの反応を示す個人の遺伝子型を研究します。 この研究の仮説検定と探索的側面の両方により、中毒に関連するどのヒト遺伝子変異体がメチルフェニデートの投与に対する主観的および生理学的反応を変化させることができるかを特定することができます.

方法。 NIDA職員からの再連絡にすでに同意している研究#148（90-DA-N448）の以前の参加者を調査します。 薬物乱用者 (生涯にわたって重大な薬物使用と少なくとも 1 つの違法薬物への依存を報告している者) と対照 (中毒性の物質を生涯にわたって有意に使用していない者) の間で対立遺伝子が異なるマーカーの遺伝子型に基づいて、研究参加に適格な個人を選択します。報酬回路で発現する遺伝子の対立遺伝子バリアントと同様に。 患者は精神医学的および医学的スクリーニングを受けます。 適格なボランティア参加者は、単盲検法で経口プラセボと経口メチルフェニデート（30 mg）を受け取る1日の研究セッションを行います。 このデザインは、入院や長期のデザインに同意する可能性が高い参加者よりも、適格な参加者の大部分が研究に参加できるようにするために選択されました。 主観的なメチルフェニデート効果、メチルフェニデートの血漿レベル、および心拍数は、薬物の投与前および投与後4時間にわたって定期的に評価されます。 メチルフェニデートがプローブとして選択された理由は次のとおりです。(1) その作用機序は、ドーパミンおよびノルエピネフリン輸送体の阻害を含む中枢モノアミン作動性報酬経路に直接関与するため、(2) この薬物には重大な副作用が知られているほど幅広い臨床経験があります。 (3) メチルフェニデートの主観的反応には個人差があり、いくつかの種類の研究で文書化されています。これには、以前に私たちのグループから報告されたパーキンソン病患者と対照の研究が含まれます。

仮説。 メチルフェニデートに対する主観的嗜好 VAS 応答は、これらのゲノム特性がほとんどない対応する対照と比較して、物質乱用/依存に対する脆弱性の強化に関連する複数の候補遺伝的特性を持つ個人では異なるという両側仮説を進めます。 自信は、白人/ヨーロッパ系アメリカ人とアフリカ系アメリカ人の両方の参加者の間で一貫している関連付けで最大になります。これは、この設計に組み込まれた内部複製です。

利点。 この結果は、物質乱用（特に精神刺激薬）に対する遺伝的脆弱性がヒトで発現するメカニズムの可能性に重要な意味を持ちます。 この発見は、メチルフェニデートへの反応の遺伝的予測因子にも影響を与えます。これは、注意欠陥多動性障害、ナルコレプシー、およびこのクラスの薬物が治療的に使用される他の臨床障害にとって重要である可能性があります.

リスク。 メチルフェニデートはリタリンとしても知られており、注意欠陥/多動性症候群を含む多くの臨床症状に対して一般的に処方されています. この薬は、深刻な合併症がほとんどない多くの人に使用されています。 この薬を長期間使用している人は、緊張や睡眠の変化を示すことがあります. 皮膚の発疹、食欲抑制、吐き気、めまい、動悸、脈拍および心拍リズムの変化、頭痛、異常な動き、眠気、胸の痛み、腹痛、肝機能の変化、血球の変化、および思考の変化も、まれに報告されています。この薬を慢性的に使用している人。 ADHD のためにメチルフェニデートの治療用量を服用している患者のレビューでは、根底に深刻な心臓の問題または欠陥がある患者における深刻な心血管系の有害事象、および特定の危険因子を持つ成人における脳卒中および心臓発作の報告が明らかになりました。 未治療の高血圧および冠動脈疾患の病歴）。 ADHD のためにメチルフェニデートの治療用量を服用している患者の別のレビューでは、声が聞こえる、理由もなく疑わしくなる、躁病になるなどの薬物関連の精神医学的有害事象のリスクがわずかに増加することが明らかになりました (1,000 人あたり約 1)。以前に精神医学的問題を抱えていませんでした。 参加者へのその他の中程度から最小限のリスクには、痛み、あざ、出血を含む静脈カテーテル法および採血のリスク、および機密保持のリスクが含まれます。 私たちは、適切な除外基準、医学的スクリーニング、低/中用量の薬物の使用、退院前の評価、帰宅のためのタクシーの利用可能性、無菌法、少量の採血、標準的な最小限の方法により、最小限以上のリスクを最小限に抑えます。リスク記録手順、コード化され、ロックされたデータ、およびこの作業の機密性証明。