Methylphenidat-undersøgelser for narkotikamisbrugssårbarhed Molekylær genetik

Videnskabelige mål. Vi og andre har nu identificeret adskillige humane kromosomale regioner, der indeholder genetiske markører, der har været forbundet med sårbarhed over for stofmisbrug/afhængighed i flere forskellige menneskelige populationer (Uhl et al, 2002). Der er dog lidt kendt om de biologiske eller adfærdsmæssige mekanismer, hvorved specifikke molekylærgenetiske egenskaber øger risikoen for lægemiddelsygdomme. Denne protokol vil teste hypoteser om, at genetisk medierede individuelle forskelle i akutte reaktioner på misbrugte stoffer bidrager til de mekanismer, hvorigennem specifikke humane allelvarianter påvirker individuelle forskelle i sårbarhed over for stofmisbrug/-afhængighed. Denne protokol vil karakterisere individuelle forskelle i respons på oral methylphenidat (30 mg) (også kendt som Ritalin). Vi har valgt dette middel på grund af a) dets brede kliniske anvendelse, b) dets moderate til lave risici, som i vid udstrækning er velforståede som følge af denne udbredte brug, og c) dets tidligere anvendelighed for os og andre som en prøvelse for belønning systemaktiviteter hos for eksempel patienter med dopaminerge hjernelæsioner (Persico et al 1998). Vi har valgt denne dosis på grund af: a) vores tidligere succes med denne dosis, selv i en hjernelæsioneret klinisk population (Persico et al. 1998) b) vores foreløbige arbejde med kandidatgenstudier hos individer, som fik orale doser på op til 60-70 mg (GRU et al, under forberedelse) c) konsultationer med andre arbejdere i marken, som rådgiver brugen af ​​denne dosis, og som har brugt doser på 0,5 mg/kg intravenøst ​​i tidligere arbejde med få rapporterede bivirkninger (Volkow et al, 2003) .

Vi vil studere individer, der er udvalgt ud fra deres genotyper. Vi vil teste hypotesen om, at personer, der udviser kombinationer af de misbrugsassocierede og/eller resistensassocierede allelvarianter på forskellige genomiske loci, som vi og andre reproducerbart har forbundet med stofmisbrug (Uhl et al. 2002), vil adskille sig i deres akutte reaktioner på administration af methylphenidat. Vi vil også udføre eksplorative analyser af disse data. Vi vil studere genotyperne af individer, der udviser høj- eller lavniveauresponser på oral methylphenidatadministration. Både hypotese-testning og udforskende aspekter af denne undersøgelse vil give os mulighed for at identificere, hvilke afhængighedsassocierede humane genvarianter, der kan ændre subjektive og fysiologiske reaktioner på administration af methylphenidat.

Metode. Vi vil studere tidligere deltagere i undersøgelse #148 (90-DA-N448), som allerede har givet samtykke til genkontakt fra NIDA-personale. Vi vil udvælge individer, der er berettigede til undersøgelsesdeltagelse baseret på deres genotyper på markører, hvis alleler er forskellige mellem stofmisbrugere (dem, der rapporterer betydelig livstidsbrug og afhængighed af mindst ét ​​ulovligt stof) og kontroller (individer fri for betydelig livslang brug af et hvilket som helst afhængighedsskabende stof). stoffer) samt allelvarianter i gener udtrykt i belønningskredsløb. Patienterne vil modtage psykiatrisk og medicinsk screening. Kvalificerede frivillige deltagere vil have en en-dags studiesession, hvor de modtager oral placebo og oral methylphenidat (30 mg) på enkelt-blindet måde. Dette design blev valgt for at tillade deltagelse i undersøgelsen af ​​en større del af kvalificerede deltagere end dem, der sandsynligvis ville give samtykke til indlæggelser og længere design. Subjektive methylphenidat-effekter, plasmaniveauer af methylphenidat og hjertefrekvens vil blive vurderet periodisk før og i 4 timer efter lægemidlet er administreret. Methylphenidat blev valgt som en probe, fordi: (1) dets virkningsmekanisme direkte involverer centrale monoaminerge belønningsveje, herunder dopamin- og noradrenalin-transportørhæmning, (2) der er så bred klinisk erfaring med lægemidlet, at betydelige bivirkninger er velkendte for at være af lav frekvens i brede populationer (3) er der individuelle forskelle i methylphenidat subjektive responser dokumenteret i flere slags undersøgelser, herunder undersøgelser af Parkinsonpatienter og kontroller tidligere rapporteret fra vores gruppe.

Hypotese. Vi fremfører en tosidet hypotese om, at subjektive VAS-responser på methylphenidat vil være anderledes hos de individer med flere genetiske kandidategenskaber, der er relateret til øget sårbarhed over for stofmisbrug/afhængighed sammenlignet med matchede kontroller med få af disse genomiske egenskaber. Tilliden vil være størst for de associationer, der er konsistente blandt både kaukasiske/europæiske amerikanske og afroamerikanske deltagere, en intern replikation indbygget i dette design.

Fordele. Resultaterne vil have vigtige implikationer for mulige mekanismer, hvorved genetisk sårbarhed over for stofmisbrug (især psykostimulerende midler) kommer til udtryk hos mennesker. Resultaterne vil også have betydning for genetiske prædiktorer for responsen på methylphenidat, hvilket kan være vigtigt for opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelser, narkolepsi og andre kliniske lidelser, hvor lægemidler af denne klasse anvendes terapeutisk.

Risici. Methylphenidat er også kendt som Ritalin og er almindeligvis ordineret til en række kliniske tilstande, herunder opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetssyndrom. Lægemidlet er blevet brugt til mange personer med få alvorlige komplikationer. Personer, der bruger dette lægemiddel i lange perioder, kan vise nervøsitet og søvnændringer. Hududslæt, appetitundertrykkelse, kvalme, svimmelhed, hjertebanken, puls- og hjerterytmeændringer, hovedpine, unormale bevægelser, søvnighed, brystsmerter, mavesmerter, leverfunktionsændringer, blodcelleændringer og ændringer i tænkning er også sjældent rapporteret hos individer som bruger dette stof kronisk. En gennemgang af patienter, der tog en behandlingsdosis af methylphenidat til ADHD afslørede alvorlige kardiovaskulære bivirkninger hos patienter med underliggende alvorlige hjerteproblemer eller defekter, og rapporter om slagtilfælde og hjerteanfald hos voksne med visse risikofaktorer, (dvs. ubehandlet forhøjet blodtryk og en historie med koronararteriesygdom). En anden gennemgang af patienter, der tog en behandlingsdosis af methylphenidat mod ADHD afslørede en let øget risiko (ca. 1 ud af 1.000) for lægemiddelrelaterede psykiatriske bivirkninger, såsom at høre stemmer, blive mistænksom uden grund eller blive maniske, selv hos patienter, som ikke tidligere har haft psykiatriske problemer. Yderligere beskedne til minimale risici for deltagerne omfatter risikoen for venekateterisering og blodabstinenser, herunder smerter, blå mærker og blødninger, og risikoen for fortrolighed. Vi vil minimere hver af disse mere end minimale risici ved passende udelukkelseskriterier, medicinsk screening, brug af lave/moderate lægemiddeldoser, evaluering før udskrivelse, tilgængelighed af taxa til hjemrejse, aseptiske metoder, små samlede mængder af udtaget blod, standard minimal risikoregistreringsprocedurer, kodede, låste data og fortrolighedscertificering af dette arbejde.