Badania metylofenidatu pod kątem podatności na nadużywanie narkotyków Genetyka molekularna

Cele naukowe. My i inni zidentyfikowaliśmy teraz kilka ludzkich regionów chromosomalnych, które zawierają markery genetyczne, które zostały powiązane z podatnością na nadużywanie / uzależnienie od substancji w kilku różnych populacjach ludzkich (Uhl i in., 2002). Jednak niewiele wiadomo na temat mechanizmów biologicznych lub behawioralnych, dzięki którym określone molekularne cechy genetyczne zwiększają ryzyko zaburzeń związanych z narkotykami. Ten protokół przetestuje hipotezy, że uwarunkowane genetycznie różnice indywidualne w ostrych reakcjach na nadużywane substancje przyczyniają się do mechanizmów, poprzez które określone ludzkie warianty alleliczne wpływają na indywidualne różnice w podatności na nadużywanie/uzależnienie od narkotyków. Ten protokół scharakteryzuje indywidualne różnice w odpowiedziach na doustny metylofenidat (30 mg) (znany również jako Ritalin). Wybraliśmy ten środek ze względu na a) jego szerokie zastosowanie kliniczne, b) umiarkowane do niskiego ryzyko, które jest w dużej mierze dobrze rozumiane w wyniku tego powszechnego stosowania, oraz c) jego wcześniejszą przydatność dla nas i innych jako sonda do nagrody działania systemowe, na przykład u pacjentów z dopaminergicznymi uszkodzeniami mózgu (Persico i wsp. 1998). Wybraliśmy tę dawkę ze względu na: a) nasz wcześniejszy sukces z tą dawką, nawet w populacji klinicznej z uszkodzonym mózgiem (Persico i in. 1998) b) naszą wstępną pracę z badaniami genów kandydujących u osób, którym podawano dawki doustne do 60-70 mg (GRU i wsp., w przygotowaniu) c) konsultacje z innymi pracownikami w terenie, którzy doradzają stosowanie tej dawki i którzy stosowali dawki 0,5 mg/kg dożylnie we wcześniejszej pracy z kilkoma zgłoszonymi zdarzeniami niepożądanymi (Volkow i wsp., 2003) .

Będziemy badać osoby wybrane na podstawie ich genotypów. Przetestujemy hipotezę, że osoby, które wykazują kombinację wariantów alleli związanych z nadużywaniem i/lub odpornością w różnych loci genomowych, które my i inni powtarzalnie powiązaliśmy z nadużywaniem substancji (Uhl i in. 2002), będą się różnić w swoich ostrych reakcjach na podanie metylofenidatu. Przeprowadzimy również eksploracyjne analizy tych danych. Zbadamy genotypy osób, które wykazują wysoki lub niski poziom odpowiedzi na doustne podanie metylofenidatu. Zarówno testowanie hipotez, jak i eksploracyjne aspekty tego badania pozwolą nam zidentyfikować, które warianty ludzkich genów związane z uzależnieniem mogą zmieniać subiektywne i fizjologiczne reakcje na podawanie metylofenidatu.

Metoda. Przebadamy poprzednich uczestników badania nr 148 (90-DA-N448), którzy już wyrazili zgodę na ponowne skontaktowanie się z personelem NIDA. Wybierzemy osoby, które kwalifikują się do udziału w badaniu na podstawie ich genotypów w markerach, których allele różnią się między osobami nadużywającymi narkotyków (osoby, które zgłaszają znaczące używanie w ciągu życia i uzależnienie od co najmniej jednej nielegalnej substancji) i kontrolnymi (osoby wolne od znacznego użycia w ciągu życia jakiejkolwiek substancji uzależniającej) substancje), jak również warianty alleliczne w genach wyrażane w obwodach nagrody. Pacjenci zostaną poddani badaniom psychiatrycznym i lekarskim. Kwalifikujący się uczestnicy-wolontariusze wezmą udział w jednodniowej sesji badawczej, podczas której otrzymają doustne placebo i doustny metylofenidat (30 mg) w trybie pojedynczej ślepej próby. Ten projekt został wybrany, aby umożliwić udział w badaniu większej części kwalifikujących się uczestników niż ci, którzy prawdopodobnie wyrażą zgodę na pobyty szpitalne i dłuższe projekty. Subiektywne działanie metylofenidatu, stężenie metylofenidatu w osoczu i częstość akcji serca będą oceniane okresowo przed i przez 4 godziny po podaniu leku. Jako sondę wybrano metylofenidat, ponieważ: (1) jego mechanizm działania obejmuje bezpośrednio ośrodkowe monoaminergiczne szlaki nagrody, w tym hamowanie transporterów dopaminy i noradrenaliny, (2) istnieje tak szerokie doświadczenie kliniczne z lekiem, że znane są znaczące działania niepożądane o niskiej częstotliwości w szerokich populacjach (3) istnieją indywidualne różnice w subiektywnych reakcjach na metylofenidat udokumentowane w kilku rodzajach badań, w tym w badaniach pacjentów z chorobą Parkinsona i kontrolach wcześniej zgłoszonych z naszej grupy.

Hipoteza. Wysuwamy dwustronną hipotezę, że subiektywne lubienie odpowiedzi VAS na metylofenidat będzie inne u osób z wieloma kandydującymi cechami genetycznymi, które są związane ze zwiększoną podatnością na nadużywanie / uzależnienie od substancji, w porównaniu z dopasowanymi kontrolami z kilkoma z tych cech genomowych. Zaufanie będzie największe w przypadku tych skojarzeń, które są spójne zarówno wśród uczestników rasy kaukaskiej / Europejczyków, jak i Afroamerykanów, wewnętrzna replikacja wbudowana w ten projekt.

Korzyści. Wyniki będą miały ważne implikacje dla możliwych mechanizmów, dzięki którym genetyczna podatność na nadużywanie substancji (zwłaszcza psychostymulantów) jest wyrażana u ludzi. Odkrycia będą miały również wpływ na genetyczne predyktory odpowiedzi na metylofenidat, co może mieć znaczenie dla zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, narkolepsji i innych zaburzeń klinicznych, w których leki z tej klasy są stosowane terapeutycznie.

Ryzyka. Metylofenidat jest również znany jako Ritalin i jest powszechnie przepisywany w wielu stanach klinicznych, w tym w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Lek był stosowany u wielu osób z kilkoma poważnymi powikłaniami. Osoby stosujące ten lek przez dłuższy czas mogą wykazywać nerwowość i zmiany snu. Wysypki skórne, zahamowanie apetytu, nudności, zawroty głowy, kołatanie serca, tętno i zmiany rytmu serca, ból głowy, nieprawidłowe ruchy, senność, ból w klatce piersiowej, ból brzucha, zmiany czynności wątroby, zmiany krwinek i zmiany myślenia były również rzadko zgłaszane u osób którzy stosują ten lek przewlekle. Przegląd pacjentów przyjmujących leczniczą dawkę metylofenidatu z powodu ADHD ujawnił poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane u pacjentów z poważnymi problemami lub wadami serca oraz doniesienia o udarze i zawale serca u dorosłych z pewnymi czynnikami ryzyka (tj. nieleczone nadciśnienie tętnicze i choroba wieńcowa w wywiadzie). W innym przeglądzie pacjentów przyjmujących leczniczą dawkę metylofenidatu z powodu ADHD ujawniono nieznacznie zwiększone ryzyko (około 1 na 1000) psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem, takich jak słyszenie głosów, nabieranie podejrzeń bez powodu lub maniakalne, nawet u pacjentów, którzy nie miał wcześniej problemów psychiatrycznych. Dodatkowe umiarkowane lub minimalne ryzyko dla uczestników obejmuje ryzyko cewnikowania żylnego i pobierania krwi, w tym ból, zasinienie i krwawienie, oraz ryzyko związane z poufnością. Zminimalizujemy każde z tych ryzyk bardziej niż minimalnie poprzez odpowiednie kryteria wykluczające, badania medyczne, stosowanie niskich/umiarkowanych dawek leków, ocenę przed wypisem, dostępność taksówki na powrót do domu, metody aseptyczne, niewielką całkowitą ilość pobieranej krwi, standardowe minimalne procedury rejestrowania ryzyka, zakodowane, zablokowane dane i certyfikat poufności tej pracy.