肝移植におけるステロイドを含まない免疫抑制

ステロイドは、拒絶反応の予防と治療の両方で、移植後の免疫抑制の標準的な部分であり続けています。 ただし、ステロイドは、感染症への感受性、肥満、高血圧、高脂血症、糖尿病、骨減少症、白内障、子供の成長遅延などの長期的な悪影響を引き起こすことが示されています. また、肝臓移植後の C 型肝炎ウイルス (HCV) 再感染の加速にも関与しています。

いくつかの研究は、肝移植 (OLT) 後の多くのステロイド関連の副作用を軽減するために、初期のステロイドの減少または離脱を安全に行うことができることを示しています。

これは、トーマス ジェファーソン大学病院 (TJUH) で一次 OLT を受ける予定の成人患者に対する前向き無作為対照試験です。

連続する 40 人の OLT 受信者は、ランダムに 2 つのグループに分けられます。

• 対照群 - バシリキシマブ (Simulect)、タクロリムス (Prograf)、ミコフェノール酸 (Myfortic)、およびステロイドからなる免疫抑制薬レジメン
• 研究グループ - バシリキシマブ、タクロリムス、ステロイドを含まないミコフェノール酸（Myfortic）からなる免疫抑制剤レジメン

バシリキシマブは、術中および移植後4日目に20mgのIVボーラスで投与されます。 タクロリムスは、経口または経鼻胃管 (NGT) から 0.15mg/kg/日の用量で、移植後 24 時間以上、再灌流後 48 時間以内に開始する必要があります。 投与量は、移植後最初の 30 日間は 10 ～ 15 ng/ml のトラフ レベルを達成するように調整し、その後は 5 ～ 10 ng/ml に下げます。 対照群に無作為に割り付けられた患者には、無肝期にメチルプレドニゾロン (ソルメドロール) 1000 mg IV を投与します。 メチルプレドニゾロンは、次の漸減スケジュールに従って継続されます。1 日目に 6 時間ごとに 50 mg IV。 2 日目に 6 時間ごとに 40 mg の IV。 3 日目に 6 時間ごとに 30 mg IV。 4 日目に 6 時間ごとに 20 mg の IV。 5日目に12時間ごとに20mg IV; 6日目に経口またはNGTでプレドニゾン20mg。 プレドニゾンは、OLT 後 1 か月からゆっくりと漸減し、OLT 後 6 か月までに完全に離脱します。 腸溶コーティングされたミコフェノール酸または EC-MPA (Myfortic) は、特に腎障害または神経毒性のある患者では、タクロリムスの用量と影響を最小限に抑えるためにレジメンに追加されます。 720 mg P.O. で開始されます。 移植直後に 1 日 2 回、3 か月間投与します。

移植後 6 か月でのこの研究の主要なエンドポイントには、移植片と患者の生存率、急性拒絶反応の発生率、および拒絶反応を治療するために採用された治療法が含まれます。 二次エンドポイントには以下が含まれます：ステロイドの副作用、特に糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧。 HCV 再発の発生率と重症度、および感染性合併症の発生率。

HCV レシピエントの血液サンプルは、TJUH 肝移植プロトコルに従って、OLT 後 2 週間、1 ヶ月、3 ヶ月、および 6 ヶ月の手術日に採取するものとします。 血清は-80℃で保存し、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によるHCV RNAレベルの定量に使用します。

プロトコル肝生検は、手術時、OLT 後 7 ～ 21 日、移植後約 3 か月の間に、または肝機能検査結果の上昇によって臨床的に示される場合に実施するものとします。

急性拒絶反応は、最初にタクロリムスの用量を増やして 48 時間で 15 ～ 20 ng/ml のレベルを達成することによって治療する必要があります。 タクロリムスの用量を増やしてから 3 日目までに肝機能検査の結果が改善しない場合は、生検を行う必要があります。 生検で証明された拒絶反応のみが、以下のプロトコルに従って治療されます。 軽度から中等度の拒絶反応は、上記のようにステロイドの漸減用量を伴うメチルプレドニゾロン 1 gm IV で研究グループで治療されます。 ステロイドは漸減終了後中止する。 対照群では、メチルプレドニゾロン 1 gm IV に続いて用量を漸減し、プレドニゾン 20 mg を 1 日 1 回投与し、それに応じて徐々に減らします。 プロトコルには、ステロイド漸減終了時に肝機能検査で改善が見られない場合、再生検も含まれるものとします。 重度の拒絶反応またはステロイド耐性拒絶反応は、前投薬後 5 ～ 10 日間、1 日 5 mg の OKT3 で治療されます。

HCV再発のレシピエントは、TJUH肝移植プロトコルに従って次のように治療されます。 異常な肝機能検査は、解剖学的異常を除外するために肝臓の画像検査によって評価する必要があります。 ない場合は、肝生検が行われます。 肝生検でグレード 4 (軽度以上の炎症) またはステージ 1 (線維症) を超える場合は、ペグ-インターフェロン アルファ-2a 180mcg を毎週 2 週間皮下投与する抗ウイルス治療を検討してください。 患者が血液学的および神経精神医学的観点からペグインターフェロンに耐えられる場合は、ペグインターフェロンを継続し、リバビリンを追加します。 投薬についてはプロトコールを参照してください。 治療の合計期間は 48 週間です。

一次分析のフォローアップ期間は 6 か月です。