Steroidfreie Immunsuppression bei der Lebertransplantation

Steroide sind nach wie vor ein Standardbestandteil der Immunsuppression nach der Transplantation, sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen. Es wurde jedoch gezeigt, dass Steroide langfristige Nebenwirkungen verursachen, wie z. B.: Anfälligkeit für Infektionen, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes, Osteopenie, grauer Star und Wachstumsverzögerung bei Kindern. Sie wurden auch mit der Beschleunigung der Reinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) nach einer Lebertransplantation in Verbindung gebracht.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine frühzeitige Steroidreduktion oder -entzug sicher durchgeführt werden kann, um viele steroidbedingte Nebenwirkungen nach einer Lebertransplantation (OLT) zu lindern.

Dies ist eine prospektive, kontrollierte, randomisierte Studie an erwachsenen Patienten, die sich einer primären OLT am Thomas Jefferson University Hospital (TJUH) unterziehen.

Vierzig aufeinanderfolgende OLT-Empfänger werden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt.

• Kontrollgruppe – immunsuppressives Medikament, bestehend aus Basiliximab (Simulect), Tacrolimus (Prograf), Mycophenolsäure (Myfortic) und Steroiden
• Studiengruppe – immunsuppressives medikamentöses Regime bestehend aus Basiliximab, Tacrolimus, Mycophenolsäure (Myfortic) ohne Steroide

Basiliximab wird intraoperativ und am 4. Tag nach der Transplantation mit 20 mg intravenös als Bolus verabreicht. Tacrolimus ist in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag oral oder über eine naso-gastrische Sonde (NGT) zu verabreichen, beginnend frühestens 24 Stunden nach der Transplantation, aber innerhalb von 48 Stunden nach der Reperfusion. Die Dosis sollte angepasst werden, um während der ersten 30 Tage nach der Transplantation einen Talspiegel von 10 – 15 ng/ml zu erreichen, und danach auf 5 – 10 ng/ml gesenkt werden. Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, sollen während der anhepatischen Phase Methylprednisolon (Solumedrol) 1000 mg i.v. verabreicht werden. Methylprednisolon wird gemäß dem folgenden Ausschleichungszeitplan fortgesetzt: 50 mg i.v. alle 6 Stunden an Tag 1; 40 mg IV alle 6 Stunden an Tag 2; 30 mg IV alle 6 Stunden an Tag 3; 20 mg IV alle 6 Stunden an Tag 4; 20 mg IV alle 12 Stunden an Tag 5; und Prednison 20 mg oral oder NGT an Tag 6. Prednison sollte ab 1 Monat nach OLT langsam ausgeschlichen und 6 Monate nach OLT vollständig abgesetzt werden. Magensaftresistent überzogene Mycophenolsäure oder EC-MPA (Myfortic) werden dem Regime hinzugefügt, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Neurotoxizität, um die Dosis und Wirkung von Tacrolimus zu minimieren. Es wird bei 720 mg P.O. begonnen. 2x/Tag unmittelbar nach der Transplantation und soll über einen Zeitraum von 3 Monaten verabreicht werden.

Zu den primären Endpunkten dieser Studie 6 Monate nach der Transplantation gehören: Transplantat- und Patientenüberlebensraten sowie das Auftreten akuter Abstoßungsreaktionen und die zur Behandlung der Abstoßungsreaktion eingesetzte Therapie. Zu den sekundären Endpunkten gehören: Nebenwirkungen von Steroiden, insbesondere Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und Bluthochdruck; Inzidenz und Schweregrad des HCV-Rezidivs und Inzidenz infektiöser Komplikationen.

Blutproben von HCV-Empfängern werden am Tag der Operation, 2 Wochen, 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate nach OLT gemäß dem TJUH-Lebertransplantationsprotokoll entnommen. Seren werden bei -80 °C gelagert und für quantitative HCV-RNA-Spiegel durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion verwendet.

Eine protokollierte Leberbiopsie wird zum Zeitpunkt der Operation, zwischen 7 und 21 Tagen nach OLT und etwa 3 Monate nach der Transplantation oder wie klinisch angezeigt durch erhöhte Leberfunktionstestergebnisse durchgeführt.

Akute Abstoßungsreaktionen sind anfänglich durch Erhöhung der Tacrolimus-Dosis zu behandeln, um einen Wert von 15-20 ng/ml für 48 Stunden zu erreichen. Wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests bis zum 3. Tag nach Erhöhung der Tacrolimus-Dosis keine Verbesserung zeigen, sollte eine Biopsie durchgeführt werden. Nur eine durch Biopsie nachgewiesene Abstoßung wird gemäß dem folgenden Protokoll behandelt. Leichte bis mittelschwere Abstoßung soll in der Studiengruppe mit Methylprednisolon 1 g i.v. mit ausschleichender Steroiddosis wie oben beschrieben behandelt werden. Steroide sind nach Beendigung der Ausschleichung abzusetzen. In der Kontrollgruppe folgen auf Methylprednisolon 1 g i.v. ausschleichende Dosen und Prednison 20 mg einmal täglich, das entsprechend schrittweise reduziert wird. Das Protokoll muss auch eine Wiederholungsbiopsie enthalten, wenn sich der Leberfunktionstest am Ende des Steroidausschleichens nicht verbessert. Eine schwere Abstoßung oder steroidresistente Abstoßung muss mit OKT3 mit 5 mg i.v./Tag für 5-10 Tage nach der Prämedikation behandelt werden.

Empfänger mit HCV-Rezidiv müssen gemäß dem TJUH-Lebertransplantationsprotokoll wie folgt behandelt werden. Abnormale Leberfunktionstests sollten durch hepatische Bildgebung beurteilt werden, um anatomische Anomalien auszuschließen. Wenn nicht, wird eine Leberbiopsie durchgeführt. Wenn die Leberbiopsie > Grad 4 (mehr als leichte Entzündung) oder > Grad 1 (Fibrose) zeigt, erwägen Sie eine antivirale Behandlung bestehend aus Peg-Interferon alpha-2a 180 mcg subkutan wöchentlich für zwei Wochen. Wenn der Patient Peg-Interferon aus hämatologischer und neuropsychiatrischer Sicht verträgt, Peg-Interferon fortsetzen und Ribavirin hinzufügen. Siehe Protokoll zur Dosierung. Die Gesamtdauer der Therapie beträgt 48 Wochen.

Die Nachbeobachtungszeit für die Primäranalyse beträgt sechs (6) Monate.