Inmunosupresión libre de esteroides en trasplante hepático

Los esteroides siguen siendo una parte estándar de la inmunosupresión posterior al trasplante, tanto para la prevención como para el tratamiento del rechazo. Sin embargo, se ha demostrado que los esteroides causan efectos adversos a largo plazo, tales como: susceptibilidad a infecciones, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, osteopenia, cataratas y retraso del crecimiento en niños. También se les ha implicado en la aceleración de la reinfección por el virus de la hepatitis C (VHC) después del trasplante de hígado.

Varios estudios han demostrado que la reducción o suspensión temprana de esteroides podría realizarse de manera segura para aliviar muchos efectos adversos relacionados con los esteroides después del trasplante de hígado (OLT).

Este es un ensayo aleatorizado controlado prospectivo en pacientes adultos que se someterán a OLT primario en el Hospital Universitario Thomas Jefferson (TJUH).

Cuarenta beneficiarios de OLT consecutivos se distribuirán aleatoriamente en dos grupos.

• Grupo de control: régimen farmacológico inmunosupresor que consta de basiliximab (Simulect), tacrolimus (Prograf), ácido micofenólico (Myfortic) y esteroides
• Grupo de estudio: régimen farmacológico inmunosupresor que consta de basiliximab, tacrolimus, ácido micofenólico (Myfortic) sin esteroides

Basiliximab se administrará en bolo intraoperatorio de 20 mg IV y el cuarto día después del trasplante. El tacrolimus se administrará a una dosis de 0,15 mg/kg/día por vía oral o a través de una sonda nasogástrica (SNG), comenzando no antes de las 24 horas posteriores al trasplante pero dentro de las 48 horas posteriores a la reperfusión. La dosis se ajustará para alcanzar un nivel mínimo de 10-15 ng/ml durante los primeros 30 días después del trasplante y luego se reducirá a 5-10 ng/ml. A los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de control se les administrará metilprednisolona (Solumedrol) 1000 mg IV durante la fase anhepática. Se continuará con la metilprednisolona de acuerdo con el siguiente programa de reducción gradual: 50 mg IV cada 6 horas el día 1; 40 mg IV cada 6 horas el día 2; 30 mg IV cada 6 horas el día 3; 20 mg IV cada 6 horas el día 4; 20 mg IV cada 12 horas el día 5; y Prednisona 20 mg por vía oral o SNG el día 6. La prednisona se reducirá lentamente a partir de 1 mes después de la OLT y se eliminará por completo a los 6 meses después de la OLT. Se agregará al régimen ácido micofenólico con cubierta entérica o EC-MPA (Myfortic), particularmente en pacientes con insuficiencia renal o neurotoxicidad para minimizar la dosis y los efectos del tacrolimus. Se iniciará con 720 mg P.O. 2x/ día inmediatamente después del trasplante y se administrará durante un período de 3 meses.

Los puntos finales primarios de este estudio a los 6 meses posteriores al trasplante incluyen: las tasas de supervivencia del injerto y del paciente, y la incidencia de rechazo agudo y la terapia empleada para tratar el rechazo. Los puntos finales secundarios incluyen: efectos adversos de los esteroides, en particular, diabetes, obesidad, hiperlipidemia e hipertensión; incidencia y gravedad de la recurrencia del VHC, e incidencia de complicaciones infecciosas.

Las muestras de sangre de los receptores del VHC se recolectarán el día de la cirugía, 2 semanas, 1 mes, 3 meses y 6 meses después de la OLT según el Protocolo de trasplante de hígado de TJUH. Los sueros se almacenarán a -80 °C y se utilizarán para determinar los niveles cuantitativos de ARN del VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa.

La biopsia hepática de protocolo se realizará en el momento de la cirugía, entre 7 y 21 días después de la OLT y aproximadamente 3 meses después del trasplante o según lo indiquen clínicamente los resultados elevados de las pruebas de función hepática.

El rechazo agudo se tratará inicialmente aumentando la dosis de tacrolimus hasta alcanzar un nivel de 15-20 ng/ml durante 48 horas. Si los resultados de las pruebas de función hepática no muestran mejoría al tercer día después de aumentar la dosis de tacrolimus, se debe realizar una biopsia. Solo el rechazo comprobado por biopsia se tratará de acuerdo con el siguiente protocolo. El rechazo de leve a moderado se tratará en el grupo de estudio con metilprednisolona 1 g IV con dosis progresivas de esteroides como se describe anteriormente. Los esteroides se suspenderán después de la finalización de la reducción. En el grupo de control, la metilprednisolona 1 g IV será seguida de dosis decrecientes y de prednisona 20 mg una vez al día, que se reducirán progresivamente en consecuencia. El protocolo también deberá incluir una biopsia repetida si no hay mejoría en la prueba de función hepática al final de la reducción gradual de esteroides. El rechazo severo o el rechazo resistente a los esteroides se tratará con OKT3 a 5 mg IV/día durante 5 a 10 días después de la premedicación.

Los receptores con recurrencia del VHC se tratarán de acuerdo con el protocolo de trasplante de hígado de TJUH de la siguiente manera. Las pruebas de función hepática anormales deben evaluarse mediante imágenes hepáticas para excluir anomalías anatómicas. Si no hay ninguno, se realizará una biopsia de hígado. Si la biopsia de hígado muestra > grado 4 (inflamación más que leve) o > etapa 1 (fibrosis), considere un tratamiento antiviral que consista en 180 mcg de peg-interferón alfa-2a por vía subcutánea semanalmente durante dos semanas. Si el paciente tolera el peg-interferón desde el punto de vista hematológico y neuropsiquiátrico, continúe con el peg-interferón y agregue ribavirina. Consulte el protocolo para la dosificación. La duración total de la terapia es de 48 semanas.

El período de seguimiento para el análisis primario será de seis (6) meses.