Steroidfri immunsuppression ved levertransplantation

Steroider er forblevet en standard del af immunsuppression efter transplantation, både til forebyggelse og behandling af afstødning. Imidlertid har steroider vist sig at forårsage langsigtede bivirkninger, såsom: modtagelighed for infektion, fedme, hypertension, hyperlipidæmi, diabetes, osteopeni, grå stær og væksthæmning hos børn. De er også blevet impliceret i at fremskynde hepatitis C-virus (HCV) geninfektion efter levertransplantation.

Adskillige undersøgelser har vist, at tidlig reduktion eller tilbagetrækning af steroider kunne udføres sikkert for at lindre mange steroid-relaterede bivirkninger efter levertransplantation (OLT).

Dette er et prospektivt kontrolleret randomiseret forsøg på voksne patienter, som skal gennemgå primær OLT på Thomas Jefferson University Hospital (TJUH).

Fyrre på hinanden følgende OLT-modtagere skal randomiseres i to grupper.

• Kontrolgruppe - immunsuppressivt lægemiddelregime bestående af basiliximab (Simulect), tacrolimus (Prograf), Mycophenolsyre (Myfortic) og steroider
• Studiegruppe - immunsuppressivt lægemiddelregime bestående af basiliximab, tacrolimus, mycophenolsyre (Myfortic) uden steroider

Basiliximab vil blive givet med 20 mg IV bolus intraoperativt og på den 4. dag efter transplantationen. Tacrolimus skal indgives i en dosis på 0,15 mg/kg/dag gennem munden eller gennem en naso-gastrisk sonde (NGT), begyndende tidligst 24 efter transplantationen, men inden for 48 timer efter reperfusion. Dosis skal justeres for at opnå et bundniveau på 10-15 ng/ml i løbet af de første 30 dage efter transplantationen og sænkes derefter til 5-10 ng/ml. Patienter randomiseret til kontrolgruppen skal administreres methylprednisolon (Solumedrol) 1000 mg IV i den anhepatiske fase. Methylprednisolon fortsættes i henhold til følgende nedtrapningsskema: 50 mg IV hver 6. time på dag 1; 40 mg IV hver 6. time på dag 2; 30 mg IV hver 6. time på dag 3; 20 mg IV hver 6. time på dag 4; 20 mg IV hver 12. time på dag 5; og Prednison 20 mg gennem munden eller NGT på dag 6. Prednison skal nedtrappes langsomt fra 1 måned efter OLT og fravænnes fuldstændigt 6 måneder efter OLT. Enterisk coatet mycophenolsyre eller EC-MPA (Myfortic) vil blive tilføjet til kuren, især hos patienter med nedsat nyrefunktion eller neurotoksicitet for at minimere dosis og virkninger af tacrolimus. Det vil blive startet ved 720 mg P.O. 2x/dag umiddelbart efter transplantationen og skal gives i en periode på 3 måneder.

Primære endepunkter for denne undersøgelse 6 måneder efter transplantation inkluderer: graft- og patientoverlevelsesrater og forekomst af akut afstødning og terapi anvendt til at behandle afstødning. Sekundære endepunkter omfatter: negative virkninger af steroider, især diabetes, fedme, hyperlipidæmi og hypertension; forekomst og sværhedsgrad af HCV-tilbagefald og forekomst af infektiøse komplikationer.

Blodprøver fra HCV-modtagere skal tages på operationsdagen, 2 uger, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder efter OLT i henhold til TJUH-levertransplantationsprotokollen. Sera skal opbevares ved -80C og vil blive brugt til kvantitative HCV RNA-niveauer ved kvantitativ polymerasekædereaktion.

Protokol leverbiopsi skal udføres på operationstidspunktet, mellem 7-21 dage efter OLT og ca. 3 måneder efter transplantation eller som klinisk indiceret ved forhøjede leverfunktionstestresultater.

Akut afstødning skal indledningsvis behandles ved at øge tacrolimus-dosis for at opnå et niveau på 15-20 ng/ml i 48 timer. Hvis resultaterne af leverfunktionsprøver ikke viser forbedring inden den 3. dag efter øget tacrolimus-dosis, bør der udføres en biopsi. Kun biopsipåvist afstødning skal behandles i henhold til følgende protokol. Mild til moderat afstødning skal behandles i undersøgelsesgruppen med methylprednisolon 1 gm IV med aftagende doser af steroid som beskrevet ovenfor. Steroider skal seponeres efter afslutningen af ​​nedtrapningen. I kontrolgruppen skal methylprednisolon 1 gm IV efterfølges af nedtrappende doser og af prednison 20 mg én gang dagligt, som gradvist skal reduceres tilsvarende. Protokollen skal også omfatte en gentagen biopsi, hvis der ikke er nogen forbedring i leverfunktionstesten ved afslutningen af ​​steroidnedtrapningen. Alvorlig afstødning eller steroidresistent afstødning skal behandles med OKT3 ved 5 mg IV/dag i 5-10 dage efter præmedicinering.

Recipienter med HCV-tilbagefald skal behandles i henhold til TJUH-levertransplantationsprotokollen som følger. Unormale leverfunktionsprøver bør evalueres ved hjælp af leverbilleddannelse for at udelukke anatomisk abnormitet. Hvis ingen, vil der blive foretaget leverbiopsi. Hvis leverbiopsi viser > grad 4 (inflammation mere end mild) eller > stadium 1 (fibrose), skal du overveje antiviral behandling bestående af Peg-Interferon alpha-2a 180 mcg subkutant ugentligt i to uger. Hvis patienten tåler peg-interferon fra hæmatologisk og neuro-psykiatrisk synspunkt, fortsæt med peg-interferon og tilsæt ribavirin. Se protokollen for dosering. Samlet behandlingsvarighed er 48 uger.

Opfølgningsperiode for primær analyse vil være seks (6) måneder.