Immunosoppressione senza steroidi nel trapianto di fegato

Gli steroidi sono rimasti una parte standard dell'immunosoppressione post-trapianto, sia per la prevenzione che per il trattamento del rigetto. Tuttavia, è stato dimostrato che gli steroidi causano effetti avversi a lungo termine, quali: suscettibilità alle infezioni, obesità, ipertensione, iperlipidemia, diabete, osteopenia, cataratta e ritardo della crescita nei bambini. Sono stati anche implicati nell'accelerazione della reinfezione post-trapianto di fegato da virus dell'epatite C (HCV).

Diversi studi hanno dimostrato che la riduzione o la sospensione precoce degli steroidi potrebbe essere eseguita in modo sicuro per alleviare molti effetti avversi correlati agli steroidi dopo il trapianto di fegato (OLT).

Questo è uno studio randomizzato controllato prospettico su pazienti adulti che saranno sottoposti a OLT primario presso il Thomas Jefferson University Hospital (TJUH).

Quaranta destinatari consecutivi di OLT devono essere randomizzati in due gruppi.

• Gruppo di controllo: regime farmacologico immunosoppressivo costituito da basiliximab (Simulect), tacrolimus (Prograf), acido micofenolico (Myfortic) e steroidi
• Gruppo di studio - regime farmacologico immunosoppressivo costituito da basiliximab, tacrolimus, acido micofenolico (Myfortic) senza steroidi

Basiliximab verrà somministrato a 20 mg IV in bolo intraoperatorio e il 4 ° giorno dopo il trapianto. Il tacrolimus deve essere somministrato alla dose di 0,15 mg/kg/die per via orale o attraverso un sondino nasogastrico (NGT), iniziando non prima di 24 ore dopo il trapianto ma entro 48 ore dalla riperfusione. La dose deve essere aggiustata per raggiungere un livello minimo di 10-15 ng/ml durante i primi 30 giorni dopo il trapianto e successivamente ridotta a 5-10 ng/ml. Ai pazienti randomizzati al gruppo di controllo verrà somministrato metilprednisolone (Solumedrol) 1000 mg EV durante la fase anepatica. Il metilprednisolone verrà continuato secondo il seguente programma di riduzione graduale: 50 mg EV ogni 6 ore il giorno 1; 40 mg EV ogni 6 ore il giorno 2; 30 mg EV ogni 6 ore il giorno 3; 20 mg EV ogni 6 ore il giorno 4; 20 mg EV ogni 12 ore il giorno 5; e Prednisone 20 mg per via orale o NGT il giorno 6. Il prednisone deve essere gradualmente ridotto a partire da 1 mese dopo l'OLT e svezzato completamente entro 6 mesi dopo l'OLT. Al regime verrà aggiunto acido micofenolico con rivestimento enterico o EC-MPA (Myfortic), in particolare nei pazienti con compromissione renale o neurotossicità per ridurre al minimo la dose e gli effetti di tacrolimus. Sarà iniziato a 720 mg P.O. 2 volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e deve essere somministrato per un periodo di 3 mesi.

Gli endpoint primari di questo studio a 6 mesi dal trapianto includono: tasso di sopravvivenza del trapianto e del paziente, incidenza di rigetto acuto e terapia impiegata per trattare il rigetto. Gli endpoint secondari includono: effetti avversi degli steroidi, in particolare diabete, obesità, iperlipidemia e ipertensione; incidenza e gravità delle recidive di HCV e incidenza di complicanze infettive.

I campioni di sangue dei portatori di HCV devono essere raccolti il ​​giorno dell'intervento chirurgico, 2 settimane, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo l'OLT secondo il protocollo TJUH sul trapianto di fegato. I sieri saranno conservati a -80°C e saranno utilizzati per i livelli quantitativi di HCV RNA mediante reazione quantitativa a catena della polimerasi.

La biopsia epatica del protocollo deve essere eseguita al momento dell'intervento chirurgico, tra 7-21 giorni dopo l'OLT e circa 3 mesi dopo il trapianto o come clinicamente indicato da risultati elevati dei test di funzionalità epatica.

Il rigetto acuto deve essere trattato inizialmente aumentando la dose di tacrolimus per raggiungere un livello di 15-20 ng/ml per 48 ore. Se i risultati dei test di funzionalità epatica non mostrano miglioramenti entro il 3o giorno dopo l'aumento della dose di tacrolimus, deve essere eseguita una biopsia. Solo il rigetto comprovato dalla biopsia deve essere trattato secondo il seguente protocollo. Il rigetto da lieve a moderato deve essere trattato nel gruppo di studio con metilprednisolone 1 gm EV con dosi decrescenti di steroidi come descritto sopra. Gli steroidi devono essere interrotti dopo il completamento del cono. Nel gruppo di controllo, metilprednisolone 1 gm EV deve essere seguito da dosi decrescenti e da prednisone 20 mg una volta al giorno, che devono essere progressivamente ridotte di conseguenza. Il protocollo deve includere anche una biopsia ripetuta se non vi è alcun miglioramento nel test di funzionalità epatica al termine della riduzione graduale degli steroidi. Il rigetto grave o il rigetto resistente agli steroidi devono essere trattati con OKT3 a 5 mg EV/die per 5-10 giorni dopo la premedicazione.

I destinatari con recidiva di HCV devono essere trattati secondo il protocollo di trapianto di fegato TJUH come segue. I test di funzionalità epatica anormali devono essere valutati mediante imaging epatico per escludere anomalie anatomiche. In caso contrario, verrà eseguita una biopsia epatica. Se la biopsia epatica mostra > grado 4 (infiammazione più che lieve) o > stadio 1 (fibrosi), prendere in considerazione un trattamento antivirale consistente in Peg-Interferone alfa-2a 180 mcg per via sottocutanea alla settimana per due settimane. Se il paziente tollera l'interferone peg dal punto di vista ematologico e neuropsichiatrico, continuare l'interferone peg e aggiungere ribavirina. Fare riferimento al protocollo per il dosaggio. La durata totale della terapia è di 48 settimane.

Il periodo di follow-up per l'analisi primaria sarà di sei (6) mesi.