Imunosuprese bez steroidů při transplantaci jater

Steroidy zůstaly standardní součástí potransplantační imunosuprese, a to jak pro prevenci, tak pro léčbu rejekce. Ukázalo se však, že steroidy způsobují dlouhodobé nežádoucí účinky, jako jsou: náchylnost k infekci, obezita, hypertenze, hyperlipidémie, diabetes, osteopenie, šedý zákal a retardace růstu u dětí. Podílejí se také na urychlení reinfekce virem hepatitidy C (HCV) po transplantaci jater.

Několik studií ukázalo, že včasné snížení nebo vysazení steroidů lze bezpečně provést ke zmírnění mnoha nežádoucích účinků souvisejících se steroidy po transplantaci jater (OLT).

Toto je prospektivní kontrolovaná randomizovaná studie na dospělých pacientech, kteří podstoupí primární OLT v Thomas Jefferson University Hospital (TJUH).

Čtyřicet po sobě jdoucích příjemců OLT bude náhodně rozděleno do dvou skupin.

• Kontrolní skupina – imunosupresivní lékový režim skládající se z basiliximabu (Simulect), takrolimu (Prograf), kyseliny mykofenolové (Myfortic) a steroidů
• Studijní skupina – imunosupresivní lékový režim skládající se z basiliximabu, takrolimu, kyseliny mykofenolové (Myfortic) bez steroidů

Basiliximab bude podáván v dávce 20 mg IV bolus intraoperačně a 4. den po transplantaci. Takrolimus se podává v dávce 0,15 mg/kg/den ústy nebo nasogastrickou sondou (NGT), přičemž se zahajuje nejdříve 24 hodin po transplantaci, ale do 48 hodin po reperfuzi. Dávka se upraví tak, aby se během prvních 30 dnů po transplantaci dosáhlo minimální hladiny 10–15 ng/ml, a poté se sníží na 5–10 ng/ml. Pacientům randomizovaným do kontrolní skupiny bude během anhepatické fáze podáván methylprednisolon (Solumedrol) 1000 mg IV. Methylprednisolon bude pokračovat podle následujícího postupného schématu: 50 mg IV každých 6 hodin v den 1; 40 mg IV každých 6 hodin v den 2; 30 mg IV každých 6 hodin v den 3; 20 mg IV každých 6 hodin v den 4; 20 mg IV každých 12 hodin v den 5; a Prednison 20 mg ústy nebo NGT v den 6. Prednison by měl být pomalu snižován počínaje 1 měsícem po OLT a zcela vysazen 6 měsíců po OLT. K režimu bude přidána enterosolventní mykofenolová kyselina nebo EC-MPA (Myfortic), zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo neurotoxicitou, aby se minimalizovala dávka a účinky takrolimu. Začne se dávkou 720 mg P.O. 2x/den bezprostředně po transplantaci a podává se po dobu 3 měsíců.

Primární cílové body této studie 6 měsíců po transplantaci zahrnují: míru přežití štěpu a pacienta a výskyt akutní rejekce a terapie použité k léčbě rejekce. Sekundární koncové body zahrnují: nepříznivé účinky steroidů, zejména diabetes, obezitu, hyperlipidemii a hypertenzi; výskyt a závažnost recidivy HCV a výskyt infekčních komplikací.

Vzorky krve příjemcům HCV budou odebrány v den operace, 2 týdny, 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po OLT podle protokolu TJUH pro transplantaci jater. Séra budou skladována při -80 °C a budou použita pro kvantitativní hladiny HCV RNA pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce.

Protokolní jaterní biopsie se provádí v době chirurgického zákroku, mezi 7-21 dny po OLT a přibližně 3 měsíce po transplantaci, nebo jak je klinicky indikováno zvýšenými výsledky jaterních testů.

Akutní rejekce se zpočátku léčí zvýšením dávky takrolimu, aby bylo dosaženo hladiny 15-20 ng/ml po dobu 48 hodin. Pokud výsledky jaterních testů neukáží zlepšení do 3. dne po zvýšení dávky takrolimu, měla by být provedena biopsie. Pouze biopsií prokázaná rejekce se léčí podle následujícího protokolu. Mírná až středně závažná rejekce bude léčena ve studijní skupině methylprednisolonem 1 gm IV se snižujícími se dávkami steroidu, jak je popsáno výše. Steroidy musí být přerušeny po dokončení snižování. V kontrolní skupině bude po methylprednisolonu 1 gm IV následovat postupné snižování dávek a prednison 20 mg jednou denně, které budou postupně snižovány. Protokol musí také zahrnovat opakovanou biopsii, pokud nedojde ke zlepšení jaterního testu na konci snižování hladiny steroidů. Závažná rejekce nebo rejekce rezistentní na steroidy by měla být léčena OKT3 v dávce 5 mg IV/den po dobu 5-10 dnů po premedikaci.

Příjemci s recidivou HCV budou léčeni podle protokolu transplantace jater TJUH následovně. Abnormální jaterní funkční testy by měly být hodnoceny zobrazením jater, aby se vyloučily anatomické abnormality. Pokud ne, provede se jaterní biopsie. Pokud jaterní biopsie ukáže > stupeň 4 (zánět více než mírný) nebo > stupeň 1 (fibróza), zvažte antivirovou léčbu sestávající z Peg-Interferonu alfa-2a 180 mcg subkutánně týdně po dobu dvou týdnů. Pokud pacient toleruje peg-interferon z hematologického a neuropsychiatrického hlediska, pokračujte v peg-interferonu a přidejte ribavirin. Dávkování viz protokol. Celková délka léčby je 48 týdnů.

Následné období pro primární analýzu bude šest (6) měsíců.