Immunosupresja bez sterydów w transplantacji wątroby

Steroidy pozostają standardową częścią immunosupresji po przeszczepie, zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu odrzucenia. Wykazano jednak, że steroidy powodują długotrwałe działania niepożądane, takie jak: podatność na infekcje, otyłość, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, osteopenia, zaćma i opóźnienie wzrostu u dzieci. Są również zaangażowane w przyspieszanie ponownego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) po przeszczepie wątroby.

Kilka badań wykazało, że wczesne zmniejszenie lub odstawienie sterydów można bezpiecznie przeprowadzić w celu złagodzenia wielu działań niepożądanych związanych ze sterydami po przeszczepie wątroby (OLT).

Jest to prospektywne, kontrolowane, randomizowane badanie na dorosłych pacjentach, którzy zostaną poddani pierwotnej OLT w Szpitalu Uniwersyteckim im. Thomasa Jeffersona (TJUH).

Czterdziestu kolejnych odbiorców OLT zostanie losowo przydzielonych do dwóch grup.

• Grupa kontrolna - schemat leków immunosupresyjnych składający się z bazyliksymabu (Simulect), takrolimusu (Prograf), kwasu mykofenolowego (Myfortic) i steroidów
• Grupa badana- schemat leków immunosupresyjnych składający się z bazyliksymabu, takrolimusu, kwasu mykofenolowego (Myfortic) bez sterydów

Bazyliksymab będzie podawany w dawce 20 mg dożylnie w bolusie śródoperacyjnie iw 4. dniu po transplantacji. Takrolimus należy podawać w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową (NGT), rozpoczynając nie wcześniej niż 24 godziny po przeszczepie, ale w ciągu 48 godzin po reperfuzji. Dawkę należy dostosować tak, aby osiągnąć minimalny poziom 10-15 ng/ml w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepie, a następnie obniżyć do 5-10 ng/ml. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy kontrolnej otrzymają 1000 mg metyloprednizolonu (Solumedrol) dożylnie w fazie anhepatycznej. Metyloprednizolon będzie kontynuowany zgodnie z następującym schematem zmniejszania dawki: 50 mg IV co 6 godzin w dniu 1; 40 mg IV co 6 godzin w dniu 2; 30 mg IV co 6 godzin w dniu 3; 20 mg IV co 6 godzin w dniu 4; 20 mg IV co 12 godzin w dniu 5; i Prednizon 20 mg doustnie lub NGT w dniu 6. Prednizon należy powoli zmniejszać, zaczynając od 1 miesiąca po OLT i całkowicie odstawić do 6 miesięcy po OLT. Do schematu leczenia zostanie dodany kwas mykofenolowy w otoczce dojelitowej lub EC-MPA (Myfortic), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub neurotoksycznością, aby zminimalizować dawkę i działanie takrolimusu. Rozpocznie się od 720 mg P.O. 2x/dzień bezpośrednio po przeszczepie i powinno być podawane przez okres 3 miesięcy.

Główne punkty końcowe tego badania po 6 miesiącach od przeszczepu obejmują: wskaźniki przeżycia przeszczepu i pacjentów oraz częstość występowania ostrego odrzucenia i terapii zastosowanej w leczeniu odrzucenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: działania niepożądane steroidów, w szczególności cukrzycę, otyłość, hiperlipidemię i nadciśnienie; zapadalność i nasilenie nawrotu HCV oraz częstość występowania powikłań infekcyjnych.

Próbki krwi biorców HCV należy pobrać w dniu operacji, 2 tygodnie, 1 miesiąc, 3 miesiące i 6 miesięcy po OLT zgodnie z protokołem przeszczepu wątroby TJUH. Surowice będą przechowywane w temperaturze -80°C i będą używane do oznaczania ilościowego poziomu RNA HCV metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy.

Biopsję protokołową wątroby należy wykonać w czasie operacji, między 7 a 21 dniem po OLT i około 3 miesiące po przeszczepie lub na klinicznie wskazane podwyższone wyniki badań czynnościowych wątroby.

Ostre odrzucanie należy początkowo leczyć zwiększając dawkę takrolimusu do poziomu 15-20 ng/ml przez 48 godzin. Jeśli wyniki badań czynnościowych wątroby nie wykażą poprawy do 3 dnia po zwiększeniu dawki takrolimusu, należy wykonać biopsję. Tylko odrzucenie potwierdzone biopsją powinno być leczone zgodnie z poniższym protokołem. Łagodne do umiarkowanych odrzucenie powinno być leczone w grupie badanej za pomocą 1 g metyloprednizolonu dożylnie ze zmniejszającymi się dawkami steroidu, jak opisano powyżej. Sterydy należy odstawić po zakończeniu zwężania. W grupie kontrolnej po podaniu 1 g metyloprednizolonu dożylnie należy stopniowo zmniejszać dawki i 20 mg prednizonu raz na dobę, odpowiednio zmniejszając dawkę. Protokół powinien również obejmować powtórną biopsję, jeśli nie ma poprawy w badaniu czynnościowym wątroby po zakończeniu zmniejszania dawki sterydów. Ciężkie odrzucanie lub odrzucanie oporne na steroidy należy leczyć OKT3 w dawce 5 mg IV/dzień przez 5-10 dni po premedykacji.

Biorców z nawrotem HCV należy leczyć zgodnie z protokołem przeszczepu wątroby TJUH w następujący sposób. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby należy ocenić za pomocą obrazowania wątroby, aby wykluczyć nieprawidłowości anatomiczne. Jeśli nie, zostanie wykonana biopsja wątroby. Jeśli biopsja wątroby wykaże > stopień 4 (stan zapalny większy niż łagodny) lub > stopień 1 (zwłóknienie), należy rozważyć leczenie przeciwwirusowe składające się z Peg-Interferonu alfa-2a 180 mcg podskórnie co tydzień przez dwa tygodnie. Jeśli pacjent toleruje peg-interferon z hematologicznego i neuropsychiatrycznego punktu widzenia, kontynuuj peg-interferon i dodaj rybawirynę. Patrz protokół dawkowania. Całkowity czas trwania terapii wynosi 48 tygodni.

Okres obserwacji dla analizy pierwotnej będzie wynosił sześć (6) miesięcy.