磁気共鳴評価における頸動脈アテローム性動脈硬化症の退行。

完全なプロトコル

1.0 概要 この無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット研究の主な目的は、LDL コレステロールの低下 (HMGCoA レダクターゼ阻害剤 - シンバスタチン) または HDL コレステロールの増加 (Niaspan) を目的とした治療法が、in vivo で頸動脈アテローム硬化性プラークの退行を誘導するかどうかを判断することです。 MRI イメージング技術。 ベースラインでの MR プラークの形態は、治療の 6 か月および 12 か月後のものと比較され、MR 特性の変化は、リポタンパク質パラメーターおよび尿中イソプロスタンの変化と比較されます。 MRIプラーク特性に対する中程度のLDL減少、積極的なLDL減少、および積極的なLDL減少とHDL上昇の組み合わせの効果は、頸動脈疾患（超音波基準による> 30％狭窄）の被験者（ n = 69）を1つにランダムに割り当てることによって比較されます。 3つの治療アームの;

1. 毎日シンバスタチン 20 mg とプラセボ ニアスパン (n=23)
2. 毎日シンバスタチン 80 mg とプラセボ ニアスパン (n=23)
3. シンバスタチン 1 日 20 mg およびアクティブ Niaspan (n=23) 治療グループ 2 および 3 は、シンバスタチンと Niaspan の組み合わせによる相乗的な LDL 低下効果により、ほぼ同等の LDL 低下を示します。

2.0 背景 アテローム性動脈硬化性頸動脈疾患は、限局性脳虚血を引き起こすことが知られている最大の単一病因因子です (1)。 無症候性頸動脈アテローム性動脈硬化症患者のごく一部が脳卒中を発症しますが、これらの大部分には警告症状がありません。 脳卒中のリスクを評価する最も一般的な方法である超音波血管造影による内頸動脈狭窄の程度は、無症候性頸動脈アテローム性動脈硬化症患者の脳卒中の予測因子としては不十分であり(2)、臨床的危険因子の有病率は高いが、脳卒中の相対リスクは低い。これらの患者。 ほとんどのプラーク破裂は、炎症とアポトーシスによって弱体化した薄い線維性被膜を伴う、脂質が豊富な不安定なプラークで発生します (3)。 したがって、頸動脈プラークの形態学的特徴は、頸動脈病変の虚血リスクに関する重要な情報を提供する可能性があります。 私たちと他の研究者は、高解像度 MR イメージング (4-6) を使用して、脂質コア、線維性被膜、出血などの頸動脈プラーク要素を識別し、頸動脈アテローム硬化性プラークの虚血性を決定するという最終的な目標を掲げています。

スタチンによる脂質低下療法は、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症の患者に対する標準治療と考えられています (7-9)。 スタチン療法は、LDL コレステロール値、心血管イベントおよび死亡を減少させ、頸動脈超音波の非侵襲的内膜 - 中膜の厚さ (IMT) によって評価されるように、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせます (10)。 しかし、アテローム性動脈硬化症患者におけるスタチンによる LDL コレステロール低下の最適な程度は不明のままです (7,8)。冠動脈アテローム性動脈硬化症（例：「新しい標的への治療」）。 低 HDL コレステロールは、アテローム性動脈硬化症の発症と進行の独立した危険因子です (11)。 ナイアシンは、HDL レベルを大幅に上昇させる数少ない効果的な治療法の 1 つであり、スタチン薬の開発前に、既知の冠動脈アテローム性動脈硬化症患者の心血管イベントを減少させることが示されていました (12,13)​​。 増加した HDL は、アテローム硬化性プラークを含む末梢組織からの逆コレステロール輸送を促進すると考えられています (14-16)。 現在、ナイアシンは、既知のアテローム性動脈硬化症の患者に対する標準治療とは見なされていません. ナイアスパンは、1日1回投与されるナイアシンの新しい制御放出形態であり、1日3回投与される結晶ナイアシンよりも忍容性が高い(17,18)。 HDL コレステロールが 30% 以上増加することが示されており、予備データでは、安全で効果的であり、肝毒性とは関係がないことが示唆されています (19)。 提案された研究では、頸動脈疾患（超音波基準による> 30％の狭窄）を有する患者（n = 60）は、3つの治療群のいずれかにランダムに割り当てられます。

1. 毎日シンバスタチン 20 mg とプラセボ ニアスパン (n=23)
2. 毎日シンバスタチン 80 mg とプラセボ ニアスパン (n=23)
3. 毎日のシンバスタチン 20 mg とアクティブ ニアスパン (n=23) したがって、シンバスタチン 10 mg (中程度の LDL 減少)、シンバスタチン 80 mg (積極的な LDL 減少)、およびシンバスタチンとニアスパンの併用 (積極的な LDL 減少と HDL 上昇) の効果は、 MRI プラーク特性を比較します。

3.0 目的

この無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット研究の主な目的は、LDL コレステロールの低下 (HMGCoA レダクターゼ阻害剤 - スタチン) または HDL コレステロールの増加 (ニアスパン) を目的とした治療法が、MRI 画像を使用して in vivo で頸動脈アテローム硬化性プラークの退縮を誘発するかどうかを判断することです。テクニック。 ベースラインでの MR プラークの形態は、治療の 6 か月および 12 か月後のものと比較され、MR 特性の変化は、リポタンパク質パラメーターおよび尿中イソプロスタンの変化と比較されます。

3.1 主要エンドポイント 主要エンドポイントは、12 か月の治療後の MRI での頸動脈プラーク量の変化です。

3.2 二次エンドポイント

1. - 12 か月後の MRI での頸動脈プラークの脂質含有量の変化
2. - 12ヶ月後の脂質パラメーターの変化
3. - 12ヶ月後の尿中イソプロスタン排泄の変化

4.0 試験デザイン

4.1 説明

この研究は無作為化、二重盲検、プラセボ対照で行われます。 60 人の患者が (1) シンバスタチン 20 mg とプラセボ ニアスパン、(2) シンバスタチン 80 mg とプラセボ ニアスパン、または (3) シンバスタチン 20 mg とアクティブ ニアスパンにランダムに割り当てられます。 この研究には、ペンシルバニア大学病院の一般臨床研究センター（GCRC）への6回の外来患者の訪問が含まれます。 1回の訪問は約2時間です。

4.2 被験者数

既知の頸動脈アテローム性動脈硬化症を有する69人の被験者が調査されます。

5.0 研究集団

科目のソース

(1) ペンシルバニア大学ヘルス システムおよび VA メディカル センターの血管研究所での定期的な頸動脈超音波検査、および (2) ローカル広告を通じて特定された頸動脈疾患の被験者は、研究への参加に招待されます。 対象者には、研究への参加を勧める手紙で連絡します。 被験者は、以下の包含および除外基準に従ってスクリーニングされます。

包含基準 年齢 >18 および <90 歳 書面によるインフォームド コンセントを与える能力 超音波基準による >30% の頸動脈狭窄 >100mg/dl の LDL コレステロール レベル 収縮期血圧 < 170 および拡張期血圧 < 100 安静時の女性の場合、陰性妊娠検査出産の可能性

除外基準 脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞、不安定狭心症または重症虚血肢の最近（3か月未満）の病歴、MRIの禁忌（閉所恐怖症、ペースメーカーの存在、除細動器、金属異物）、副作用/有害反応の病歴HMGCoAレダクターゼ阻害剤、ニアスパンまたはナイアシン、制御不良の糖尿病（HbA1c > 8％）、筋炎、肝疾患または異常なLFTの病歴、重度の高脂血症の制御のための併用療法の必要性、異常なLFT（上限正常値の2倍以上） 、アクティブな感染症または悪性腫瘍。

6.0 研究手順 研究には、ペンシルバニア大学病院の総合臨床研究センター (GCRC) への 6 回の外来患者の訪問が含まれます。 1回の訪問は約2時間です。

6.1 治療前期間 すべての対象者は、スクリーニングのため GCRC に来院するよう求められます。 この訪問中に、完全な病歴と身体検査が行われます。 すべての慢性薬の投与量が記録されます。 仰臥位の安静時血圧、心電図、および次の絶食時のルーチン検査が行われます。血液学;ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、白血球数、血小板数ナトリウム、カリウム、塩化物、クレアチニン、空腹時ブドウ糖、アルブミン、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、AST、ALT、尿酸、総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド、リポタンパク質 (a)、および HbA1c。

尿検査 尿 HCG - 出産の可能性のある女性向け。 適格な被験者は、定量的アンケートを使用して、GCRC研究栄養士による完全な食事評価を受けます。 被験者は、脂肪やコレステロールを含む主要栄養素の食事摂取量がすべての被験者で同様になるように、推奨されるAHA食事ガイドラインに従うように指示されます。 食事順守は、ベースライン時および各研究訪問時に、食事摂取量の24時間のリコールによって監視されます。 食事分析システム (DIETSYS) を使用して食品頻度アンケートを分析し、フード プロセッサー プラス (ver 6.0) を使用して食事の想起を分析します。

6.2 同時治療 研究期間中、ほとんどの同時投薬の使用は制限されません。 実際、適切な場合には、アスピリンの使用と降圧療法が推奨されます。 無作為化の前に、研究に使用されたもの以外の脂質低下薬は中止されます。 たとえば、すべての HMGCoA レダクターゼ阻害剤は、無作為化時にシンバスタチンに置き換えられます。

6.3 治療期間 適格な被験者は、無作為化の前に 12 時間の尿サンプルを収集し、無作為化の朝に GCRC に持ち込むよう求められます。GCRC では、分析まで処理および保管されます。 スクリーニングに従って、血液学、化学およびリポタンパク質分析のためにベースライン血液サンプルを収集する。 被験者は、GCRC に隣接する MRI センターで頸動脈のマイクロ MRI スキャンを受けます。 ボランティアのサブセット (n = 10) は、定量的 MRI 技術の再現性を判断するために、最初のスキャンから 1 週間以内に 2 回目のベースライン MRI スキャンを受けるよう求められます。 次に、被験者は、（1）シンバスタチン20mgとプラセボニアスパン、（2）シンバスタチン80mgとプラセボニアスパン、または（3）シンバスタチン20mgとアクティブニアスパンに二重盲検法で無作為化されます。 シンバスタチンの錠剤は、シンバスタチンの製造元であるメルク ファーマシューティカルズから提供されます。 Niaspan 錠剤 (500mg) と対応するプラセボは、Niaspan の製造元である KOS から提供されます。 ニアスパンは、臨床ガイドラインに従って滴定されます-1か月間就寝時に500 mg、翌月間就寝時に1000 mg、残りの研究では就寝時に最後に2000 mg。 無作為化訪問時に、ニアスパンまたはプラセボの滴定に関するこれらの具体的な指示（同じ方法で対応する錠剤で与えられる）が議論され、1か月分の治験薬が各被験者に与えられます。

Niaspan (KOS Pharmaceuticals) とシンバスタチン (Zocor; Merck Pharmaceuticals) はどちらも、この研究で提案された用量、製剤、および投与経路での高脂血症の管理について FDA に承認された市販薬です。

再訪問は、1、3、6、および 12 か月ごとにスケジュールされます。 これらの訪問履歴のそれぞれで、身体検査と血液検査（血液学、化学、空腹時リポタンパク質）が行われます。 さらに、尿の収集と MRI 検査を 6 か月目と 12 か月目に行います。 紅潮や筋肉のけいれんなどの既知の悪影響は、訪問ごとにスクリーニングされます。 被験者は、次の理由で研究を中止します。

1. 治験薬による耐え難い副作用
2. 正常の上限の 3 倍を超える ALT または AST のいずれかの増加
3. HbA1c>9%
4. 尿酸 >11.0
5. 妊娠

適格な被験者は、2か月目以降の就寝時に、研究薬を毎日2000mgに増やすよう求められます。 ニアスパン/プラセボを 1 日あたり 2000 mg に滴定するためにあらゆる試みが行われますが、これが不可能な場合、被験者は達成可能な最大用量で維持されます。 研究期間は12ヶ月です。 すべての評価は、試験治療を知らされていない担当者によって行われます。

6.4 研究期間 研究全体の期間は約 18 ヶ月です。 実際の治験薬治療は12ヶ月間です。 各被験者は、無作為化の約2週間前にスクリーニングを受け、被験者は6か月間登録されることが予想されます。

6.5 研究からの時期尚早の中止

志願者は、以下の理由により試験から取り下げられる場合があります。

• 治験責任医師による中止を正当化すると思われる有害事象、
• 治験責任医師による撤回を正当化すると思われるコンプライアンスの悪さ
• いつでも研究を辞退したいという志願者の希望、
• プロトコルまたはエントリー基準違反、
• 妊娠。

中止の理由と有害事象の場合の最終結果は、症例報告書に記載されます。 研究を完了していない被験者は置き換えられます。

7.0 有効性評価

7.0 有効性評価のために測定される変数 頸動脈アテローム性プラークの磁気共鳴イメージング: アテローム性プラークのサイズと組成を決定するのに十分な解像度を可能にするために、さまざまな MRI 技術が最適化されています。 これらには、カスタマイズされたコイル (4-6) に加えて、「ブラック ブラッド」イメージング技術、高速スピン エコー シーケンス、および脂肪抑制技術が含まれます。 信号対雑音比をさらに改善するために、カスタマイズされた表面コイルが構築されます。 コイルとシーケンスの一部は特注品であるため FDA の承認を受けていませんが、それらはすべて「重要でないリスク デバイス」のカテゴリに分類されます。 これらの技術は、ペンシルバニア大学病院の MRI センターでこの目的のために既に確立されています。 イメージング プロトコルは、ブラック ブラッド (高速スピン エコーおよび二重反転回復高速スピン エコー シーケンス) とブライト ブラッド イメージング (飛行時間型 MRA シーケンス) の組み合わせで構成され、動脈内腔と血管壁の間の最適なコントラストを実現します。 具体的には、次のシーケンスが取得されます: (1) 頸動脈分岐の 3D 飛行時間 (TOF) MRA。 (2) アキシャル T1 強調高速スピン エコー。 （3）プラークを介した軸方向プロトン密度加重加重二重反転回復高速スピンエコー（DIR-FSE）。 （4）プラークを介した軸方向のT2加重加重DIR-FSE。 総プラーク量は次のように定量化されます。

プラーク ボリューム = (関心領域 ROI のコンピュータ支援計算) x (スライスの厚さ) x (スライスの数)。

プラークの組成は、4 つの画像コントラスト重み付け (表 1) の確立されたイメージング基準を使用して推定されます。

表 1 プラーク成分の同定に使用される基準。 TOF T1-W PD-W T2-W 石灰化 低 低 低 低 出血 高 高/中 可変 可変 脂質コア 中 高 高 可変 線維性キャップ 中/低 中 高 可変 注: 強度記述子は、胸鎖乳突筋の強度に関連しています。

リポタンパク質測定：総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、リポタンパク質（ａ）およびトリグリセリドのレベルは、ペンシルバニア大学病院のルーチン化学実験室で標準化された技術によって測定される。

尿中イソプロスタン: 尿中イソプロスタンは、PI によって以前に説明されたように、質量分析/ガスクロマトグラフィー (GC/MS) によって測定されます (20)。 重水素化イソプロスタン内部標準の添加に続いて、尿サンプルは、固相抽出技術によって水性マトリックスから抽出され、薄層クロマトグラフィーによって精製され、誘導体化され、負イオン化学イオン化 (NICI) モードで GC/MS によって分析されます。 定量化は、内因性化合物を表すイオンのピーク下の面積と内部標準の面積の比率を取ることによって達成されます。研究を完了したすべての被験者は、有効性評価のために評価可能と見なされます。

7.2 有効性評価の評価可能性の基準

研究を完了したすべての被験者は、有効性評価のために評価可能であると見なされます。

8.0 安全性評価

8.1 安全性評価のために測定される変数

監視対象の安全対策には以下が含まれます。

1. 症状（紅潮、腹痛、倦怠感）
2. トランスアミナーゼ
3. HbA1c
4. 尿酸

8.2 安全性評価の評価可能性の基準

試験に参加したすべての被験者は、安全性評価のために評価可能と見なされます。

9.0 統計上の考慮事項

サンプルサイズの推定の基礎となるMRIを使用した頸動脈アテローム硬化性プラークの形態に対する治療の効果に関する利用可能なデータは現在ありません。 したがって、サンプル サイズは、パイロット データを取得して、MR 特性と臨床エンドポイントの両方を調べる研究に必要な実際の数を決定できるようにするという要望に基づいています。 サンプルサイズ 69 (アームあたり 23 被験者) は、0.05 のアルファで 2 つの異なる治療アーム間の主要エンドポイント (プラーク量) の仮説差 (15%) を検出する 80% の検出力を提供します。 将来の本格的な臨床研究に必要な被験者の数は、繰り返されるベースラインの定量的 MRI スキャンの変動係数と、介入後のプラーク量 (主要エンドポイント) の変化に依存します。 これらのパラメータは、提案されたパイロット研究によって定義されます。

10.0 データの収集、監視、および AE の報告

10.1 症例報告フォーム

ケースレポートフォーム（CRF）は、各被験者に提供されます。 被験者は、研究文書で名前で識別されてはなりません。 被験者は、患者識別番号 (PIN) および研究識別番号 (SID) によって識別されます。 CRF のすべてのデータは、黒インクまたはタイプで判読できるように記録されます。 訂正は、誤ったエントリに 1 行で取り消し線を引いてから、正しい情報をその隣に追加することによって行われます。 訂正には、治験責任医師または指定された有資格者によってイニシャルと日付が付けられます。 プロトコルで指定されたとおりに取得されなかった要求された情報は、CRF に「未実施」(ND) または「該当なし」(NA) として示されます。

10.2 データ管理

CRF の設計とデータ管理は、PI と研究助手によって行われます。

10.3 モニタリング

PI は、調査記録の正確性、完全性、読みやすさを確認します。 治験責任医師または指定された有資格者は、研究文書 (例: 同意書、薬剤配布書、症例報告書) および関連する病院または診療所の記録を、データの確認のために食品医薬品局 (FDA) による検査に利用できるようにします。

10.4 有害事象 (AE) の報告

有害事象（AE）は研究全体で監視され、そのような事象は有害事象症例報告フォームに記録されます。 AE は、製品の使用に関連すると考えられるかどうかに関係なく、治験薬の使用に一時的に関連する身体の構造、機能、または化学的性質の望ましくない意図しない変化として定義されます。 有害事象は 3 段階 (軽度、中等度、重度) で等級付けされ、薬物関係が割り当てられます。

重大または予期しない有害事象は、24 時間以内に FDA およびペンシルバニア大学の IRB に報告されます。 有害事象は、致命的、生命を脅かす、または入院または入院の長期化につながる場合に、深刻であると定義されます。 さらに、悪性腫瘍の発生は常に重大な有害事象と見なされます。 Niaspan または HMGCoA レダクターゼ阻害剤療法に伴う有害事象の発生、重症度または頻度が以前に報告されていない場合、その有害事象は予想外であると見なされます。

11.0 倫理的考慮事項

11.1 治験審査委員会 (IRB)

研究プロトコルは、ペンシルベニア大学の人間に関する研究委員会によって審査されます。 承認書と IRB とのやり取りのコピーは、調査官によって保持されます。

11.2 インフォームドコンセント

書面によるインフォームドコンセントは、研究の目的と薬物治療の可能性のある副作用について十分に説明した後、研究に参加するすべてのボランティアから取得されます。

11.3 サブジェクトの機密保持

この研究中に収集された医療情報は、法律で義務付けられている場合を除き、機密として取り扱われます。 米国食品医薬品局を含む規制当局は、収集された情報の正確性を検証するために医療記録を確認する場合があります。 被験者は、研究文書で名前で特定されることはなく、結果が公開された場合、被験者の身元は開示されません。

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