Karotis-Atherosklerose-Regression bei Magnetresonanz-Bewertung.

VOLLSTÄNDIGES PROTOKOLL

1.0 ZUSAMMENFASSUNG Das primäre Ziel dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Pilotstudie ist die Feststellung, ob Therapien zur Senkung des LDL-Cholesterins (HMGCoA-Reduktasehemmer – Simvastatin) oder zur Erhöhung des HDL-Cholesterins (Niaspan) in vivo eine Regression der atherosklerotischen Plaque der Halsschlagader induzieren Bildgebende MRT-Techniken. Die Morphologie der MR-Plaques zu Studienbeginn wird mit der nach 6 und 12 Monaten Therapie verglichen, und Änderungen der MR-Eigenschaften werden mit Änderungen der Lipoproteinparameter und Isoprostane im Urin verglichen. Die Wirkung einer moderaten LDL-Reduktion, aggressiven LDL-Reduktion und der Kombination aus aggressiver LDL-Reduktion und HDL-Erhöhung auf MRT-Plaque-Eigenschaften wird verglichen, indem Patienten (n = 69) mit Karotiserkrankungen (> 30 % Stenose nach Ultraschallkriterien) zufällig einer zugeordnet werden aus drei Behandlungsarmen;

1. Simvastatin 20 mg täglich und Placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatin 80 mg täglich und Placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatin 20 mg täglich und aktives Niaspan (n = 23) Die Behandlungsgruppen 2 und 3 werden aufgrund der synergistischen LDL-senkenden Wirkung der Kombination von Simvastatin und Niaspan eine ungefähr gleiche LDL-Senkung aufweisen.

2.0 HINTERGRUND Atherosklerotische Karotiserkrankung ist der größte einzelne ätiologische Faktor, von dem bekannt ist, dass er eine fokale zerebrale Ischämie hervorruft (1). Nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten mit asymptomatischer Atherosklerose der Halsschlagader entwickelt einen Schlaganfall, aber die Mehrheit von ihnen hat keine Warnsymptome. Der Grad der inneren Karotisstenose in der Ultraschallangiographie, die gebräuchlichsten Methoden zur Beurteilung des Schlaganfallrisikos, sind schlechte Prädiktoren für einen Schlaganfall bei Patienten mit asymptomatischer Arteriosklerose der Halsschlagader (2), und klinische Risikofaktoren weisen eine hohe Prävalenz, aber ein niedriges relatives Schlaganfallrisiko auf diese Patienten. Die meisten Plaquebrüche treten in instabilen lipidreichen Plaques mit dünnen fibrösen Kappen auf, die durch Entzündung und Apoptose geschwächt sind (3). Daher können die morphologischen Eigenschaften von Carotis-Plaques wichtige Informationen bezüglich des ischämischen Risikos von Carotis-Läsionen liefern. Wir und andere verwenden hochauflösende MR-Bildgebung (4-6), um Karotis-Plaque-Elemente wie den Lipidkern, die fibröse Kappe und Blutungen zu differenzieren, mit dem ultimativen Ziel, das ischämische Potenzial von atherosklerotischen Karotis-Plaques zu bestimmen.

Die lipidsenkende Therapie mit Statinen gilt als Standardbehandlung für Patienten mit Atherosklerose und Hypercholesterinämie (7-9). Die Statintherapie reduziert den LDL-Cholesterinspiegel, kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle und verzögert das Fortschreiten der Atherosklerose, wie anhand der nichtinvasiven Intima-Media-Dicke (IMT) im Karotis-Ultraschall festgestellt wurde (10). Der optimale Grad der Senkung des LDL-Cholesterins mit Statinen bei Patienten mit Atherosklerose bleibt jedoch unklar (7,8) – daher gibt es eine Reihe von laufenden großen klinischen Studien, die die Wirkung von Statinen in niedriger Dosis mit hohen Dosen von Statinen auf kardiovaskuläre Wirkungen bei Patienten mit vergleichen koronare Atherosklerose (z. B. "Treatment to New Targets"). Niedriges HDL-Cholesterin ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung und das Fortschreiten von Atherosklerose (11). Niacin ist eine der wenigen wirksamen Therapien, die die HDL-Spiegel signifikant erhöht und vor der Entwicklung von Statin-Medikamenten nachweislich kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit bekannter koronarer Atherosklerose reduziert (12,13). Es wird angenommen, dass erhöhtes HDL den umgekehrten Cholesterintransport aus den peripheren Geweben, einschließlich atherosklerotischer Plaque, fördert (14–16). Derzeit wird Niacin nicht als Standardtherapie bei Patienten mit bekannter Atherosklerose angesehen. Niaspan ist eine neue Form von Niacin mit kontrollierter Freisetzung, die einmal täglich verabreicht wird und besser vertragen wird als kristallines Niacin, das dreimal täglich verabreicht wird (17,18). Es hat sich gezeigt, dass es zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins um mehr als 30 % führt, und vorläufige Daten deuten darauf hin, dass es sicher und wirksam ist und nicht mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht wird (19). In der vorgeschlagenen Studie werden Patienten (n=60) mit Karotiserkrankung (>30 % Stenose nach Ultraschallkriterien) zufällig einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt;

1. Simvastatin 20 mg täglich und Placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatin 80 mg täglich und Placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatin 20 mg täglich und aktives Niaspan (n=23) Somit nimmt die Wirkung von Simvastatin 10 mg (mäßige LDL-Senkung), Simvastatin 80 mg (aggressive LDL-Senkung) und der Kombination von Simvastatin und Niaspan (aggressive LDL-Senkung und HDL-Erhöhung) zu MRT-Plaque-Eigenschaften werden verglichen.

3.0 ZIELE

Das primäre Ziel dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Pilotstudie ist die Bestimmung, ob Therapien zur Senkung des LDL-Cholesterins (HMGCoA-Reduktase-Hemmer – Statine) oder zur Erhöhung des HDL-Cholesterins (Niaspan) mittels MRT-Bildgebung in vivo eine Regression von atherosklerotischen Plaques der Halsschlagader induzieren Techniken. Die Morphologie der MR-Plaques zu Studienbeginn wird mit der nach 6 und 12 Monaten Therapie verglichen, und Änderungen der MR-Eigenschaften werden mit Änderungen der Lipoproteinparameter und Isoprostane im Urin verglichen.

3.1 Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des Karotisplaquevolumens im MRT nach 12 Behandlungsmonaten.

3.2 Sekundäre Endpunkte

1. - Änderung des Lipidgehalts der Karotisplaque im MRT nach 12 Monaten
2. - Änderung der Lipidparameter nach 12 Monaten
3. - Änderung der Isoprostan-Ausscheidung im Urin nach 12 Monaten

4.0 STUDIENDESIGN

4.1 Beschreibung

Diese Studie wird randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert sein. Sechzig Patienten werden randomisiert (1) Simvastatin 20 mg und Placebo Niaspan, (2) Simvastatin 80 mg und Placebo Niaspan oder (3) Simvastatin 20 mg und aktivem Niaspan zugeteilt. Die Studie umfasst 6 ambulante Besuche im General Clinical Research Center (GCRC) des Krankenhauses der University of Pennsylvania. Jeder Besuch dauert ungefähr 2 Stunden.

4.2 Anzahl der Probanden

Neunundsechzig (69) Probanden mit bekannter Arteriosklerose der Halsschlagader werden untersucht.

5.0 STUDIENBEVÖLKERUNG

Quelle der Themen

Probanden mit Karotiserkrankungen, die bei (1) routinemäßigen Karotis-Ultraschalluntersuchungen in den Gefäßlabors des Gesundheitssystems der Universität von Pennsylvania und dem VA Medical Center und (2) durch lokale Werbung identifiziert wurden, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Probanden werden per Brief kontaktiert, um sie zur Teilnahme an der Studie einzuladen. Die Probanden werden gemäß den folgenden Einschluss- und Ausschlusskriterien gescreent;

Einschlusskriterien Alter > 18 und < 90 Jahre Fähigkeit zur Abgabe einer schriftlichen Einverständniserklärung Carotisstenose von > 30 % laut Ultraschallkriterien LDL-Cholesterinspiegel von > 100 mg/dl Systolischer Blutdruck < 170 und diastolischer Blutdruck < 100 unter Ruhebedingungen Negativer Schwangerschaftstest, wenn weiblich von gebärfähiges Potenzial

Ausschlusskriterien Schlaganfall in der Vorgeschichte (< 3 Monate), transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder kritische Extremitätenischämie, Kontraindikationen für MRT (Klaustrophobie, Vorhandensein von Herzschrittmachern, Defibrillatoren, metallische Fremdkörper), Vorgeschichte von Nebenwirkungen/Nebenwirkungen unter HMGCoA-Reduktase-Hemmern, Niaspan oder Niacin, schlecht eingestellter Diabetes (HbA1c > 8 %), Vorgeschichte von Myositis, Lebererkrankung oder anormalen LFTs, Notwendigkeit einer Kombinationstherapie zur Kontrolle einer schweren Hyperlipidämie, anormaler LFT (> 2-fache Obergrenze des Normalwerts) , Aktive Infektion oder Malignität.

6.0 STUDIENVERFAHREN Die Studie umfasst 6 ambulante Besuche im General Clinical Research Center (GCRC) des Krankenhauses der University of Pennsylvania. Jeder Besuch dauert ungefähr 2 Stunden.

6.1 Vorbehandlungszeitraum Alle Probanden werden gebeten, zu einem Screening-Besuch zum GCRC zu kommen. Während dieses Besuchs wird eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt. Die Dosierung aller chronischen Medikamente wird aufgezeichnet. Ruheblutdruck in Rückenlage, ein Elektrokardiogramm und die folgenden routinemäßigen Laboruntersuchungen im Fastenzustand werden durchgeführt; Hämatologie; Hämoglobin, Hämatokrit, MCV, Leukozytenzahl und Blutplättchenzahl Blutchemie; Natrium, Kalium, Chlorid, Kreatinin, Nüchternglukose, Albumin, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, AST, ALT, Harnsäure, Gesamtcholesterin, LDL, HDL, Triglyceride, Lipoprotein (a) und HbA1c.

Urinanalyse Urin-HCG – für Frauen im gebärfähigen Alter. Geeignete Probanden werden einer vollständigen Ernährungsbeurteilung durch den GCRC-Forschungsdiätassistenten unter Verwendung eines quantitativen Fragebogens unterzogen. Die Probanden werden angewiesen, die empfohlenen AHA-Ernährungsrichtlinien einzuhalten, damit die Nahrungsaufnahme von Makronährstoffen, einschließlich Fett und Cholesterin, bei allen Probanden ähnlich ist. Die Einhaltung der Diät wird zu Studienbeginn und bei jedem Studienbesuch durch 24-Stunden-Rückruf der Nahrungsaufnahme überwacht. Das Dietary Analysis System (DIETSYS) wird verwendet, um die Fragebögen zur Lebensmittelhäufigkeit zu analysieren, und der Food Processor Plus (Version 6.0) wird verwendet, um die Ernährungserinnerungen zu analysieren.

6.2 Gleichzeitige Behandlung Die Verwendung der meisten gleichzeitigen Medikamente wird während des Studienzeitraums nicht eingeschränkt. In der Tat werden die Verwendung von Aspirin und blutdrucksenkende Therapien gefördert, wenn dies angemessen ist. Andere lipidsenkende Medikamente als die in der Studie enthaltenen werden vor der Randomisierung abgesetzt. Beispielsweise werden zum Zeitpunkt der Randomisierung alle HMGCoA-Reduktase-Hemmer durch Simvastatin ersetzt.

6.3 Behandlungszeitraum Geeignete Probanden werden gebeten, vor der Randomisierung eine 12-Stunden-Urinprobe zu sammeln und sie am Morgen der Randomisierung zum GCRC zu bringen, wo sie verarbeitet und bis zur Analyse gelagert werden. Gemäß Screening werden Ausgangsblutproben für hämatologische, chemische und Lipoproteinanalysen entnommen. Die Probanden werden Mikro-MRT-Scans der Halsschlagadern im MRT-Zentrum neben dem GCRC unterzogen. Eine Untergruppe von Freiwilligen (n=10) wird gebeten, sich innerhalb einer Woche nach dem ersten Scan einem zweiten Basis-MRT-Scan zu unterziehen, um die Reproduzierbarkeit der quantitativen MRT-Technik zu bestimmen. Die Probanden werden dann doppelblind auf (1) Simvastatin 20 mg und Placebo Niaspan, (2) Simvastatin 80 mg und Placebo Niaspan oder (3) Simvastatin 20 mg und aktives Niaspan randomisiert. Simvastatin-Tabletten werden von Merck Pharmaceuticals, dem Hersteller von Simvastatin, bereitgestellt. Niaspan-Tabletten (500 mg) und das passende Placebo werden von KOS, dem Hersteller von Niaspan, bereitgestellt. Niaspan wird gemäß den klinischen Richtlinien titriert – 500 mg vor dem Schlafengehen für 1 Monat, 1000 mg vor dem Schlafengehen für den nächsten Monat und schließlich 2000 mg vor dem Schlafengehen für den Rest der Studie. Beim Randomisierungsbesuch werden diese spezifischen Anweisungen zur Titration von Niaspan oder Placebo (in identischen Tabletten auf identische Weise verabreicht) besprochen und jedem Probanden mit einer einmonatigen Versorgung mit dem Studienmedikament ausgehändigt.

Sowohl Niaspan (KOS Pharmaceuticals) als auch Simvastatin (Zocor; Merck Pharmaceuticals) sind im Handel erhältliche Medikamente, die für die Behandlung von Hyperlipidämie in den in dieser Studie vorgeschlagenen Dosen, Formulierungen und Verabreichungswegen von der FDA zugelassen sind.

Gegenbesuche sind für 1, 3, 6 und 12 Monate geplant. Bei jedem dieser Besuche werden Anamnese, körperliche Untersuchung und Bluttests (Hämatologie, Chemie, Nüchtern-Lipoproteine) durchgeführt. Darüber hinaus werden nach 6 und 12 Monaten Urinproben entnommen und MRT-Untersuchungen durchgeführt. Bekannte Nebenwirkungen wie Hitzewallungen und Muskelkrämpfe werden bei jedem Besuch untersucht. Die Probanden werden aus den folgenden Gründen von der Studie ausgeschlossen;

1. nicht tolerierbare Nebenwirkungen der Studienmedikation
2. Anstieg von ALT oder AST um mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts
3. HbA1c>9 %
4. Harnsäure > 11,0
5. Schwangerschaft

Geeignete Probanden werden gebeten, die Studienmedikation nach dem zweiten Monat vor dem Schlafengehen auf 2000 mg täglich zu erhöhen. Es wird jeder Versuch unternommen, Niaspan/Placebo auf 2000 mg pro Tag zu titrieren, aber wenn dies nicht möglich ist, wird der Patient auf der maximal erreichbaren Dosis gehalten. Die Studiendauer beträgt 12 Monate. Alle Bewertungen werden von Personal vorgenommen, das gegenüber der Studienbehandlung verblindet ist.

6.4 Dauer der Studie Die Dauer der gesamten Studie beträgt ca. 18 Monate. Die tatsächliche Behandlung mit dem Studienmedikament wird 12 Monate dauern. Jeder Proband wird ungefähr 2 Wochen vor der Randomisierung einem Screening unterzogen, und es wird erwartet, dass die Probanden über einen Zeitraum von 6 Monaten aufgenommen werden.

6.5 Vorzeitiger Studienabbruch

Ein Freiwilliger kann aus folgenden Gründen von der Studie ausgeschlossen werden:

• Jedes unerwünschte Ereignis, von dem angenommen wird, dass es vom Prüfarzt abgesetzt werden muss,
• Schlechte Compliance, von der angenommen wird, dass sie den Rückzug durch den Ermittler rechtfertigt,
• Wunsch des Freiwilligen, jederzeit von der Studie zurückzutreten,
• Verletzung des Protokolls oder der Einreisekriterien,
• Schwangerschaft.

Die Gründe für den Entzug und das endgültige Ergebnis bei unerwünschten Ereignissen werden auf dem Fallberichtsformular dokumentiert. Probanden, die die Studie nicht abschließen, werden ersetzt.

7.0 WIRKSAMKEITSBEWERTUNG

7.0 Für die Wirksamkeitsbewertung zu messende Variablen Magnetresonanztomographie von atherosklerotischen Plaques der Halsschlagader: Eine Vielzahl von MRI-Techniken wurde optimiert, um eine ausreichende Auflösung zur Bestimmung der Größe und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques zu ermöglichen. Dazu gehören „Schwarzblut“-Bildgebungsverfahren, schnelle Spin-Echo-Sequenzen und Fettunterdrückungstechniken zusätzlich zu kundenspezifischen Spulen (4-6). Zur weiteren Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses werden kundenspezifische Oberflächenspulen konstruiert. Obwohl die Spulen und einige der Sequenzen nicht von der FDA zugelassen sind, da sie kundenspezifisch hergestellt werden, fallen sie alle unter die Kategorie "Produkte mit nicht signifikantem Risiko". Am MRI-Zentrum des Hospitals der University of Pennsylvania wurden diese Techniken hierfür bereits etabliert. Das Bildgebungsprotokoll besteht aus einer Kombination aus schwarzem Blut (schnelle Spinecho- und Doppelinversionswiederherstellungs-schnelle Spinechosequenzen) und heller Blutbildgebung (Time-of-Flight-MRA-Sequenz), um einen optimalen Kontrast zwischen dem arteriellen Lumen und der Gefäßwand zu erreichen. Insbesondere werden die folgenden Sequenzen erhalten: (1) 3D-Flugzeit(TOF)-MRA der Karotisbifurkation; (2) axiales T1-gewichtetes schnelles Spinecho; (3) axiales protonendichtegewichtetes gewichtetes schnelles Spinecho mit doppelter Inversionswiederherstellung (DIR-FSE) durch Plaque; und (4) axial T2-gewichtete DIR-FSE durch Plaque. Das Gesamtplaquevolumen wird wie folgt quantifiziert;

Plaquevolumen = (computergestützte Berechnung des interessierenden Bereichs-ROI) x (Schichtdicke) x (Anzahl der Schichten).

Die Plaquezusammensetzung wird anhand etablierter Bildgebungskriterien für die 4 Bildkontrastgewichtungen geschätzt (Tabelle 1).

Tabelle 1 Kriterien zur Identifizierung von Plaquebestandteilen. TOF T1-W PD-W T2-W Verkalkung Gering Gering Gering Gering Blutung Hoch Hoch/Mäßig Variabel Variabel Lipidkern Mäßig Hoch Hoch Variabel Fibröse Kappe Mäßig/Niedrig Mäßig Hoch Variabel Hinweis: Intensitätsdeskriptoren beziehen sich auf die Intensität des M. sternocleidomastoideus.

Bestimmung von Lipoprotein: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Lipoprotein (a) und Triglyceridspiegel werden durch standardisierte Techniken im routinemäßigen Chemielabor des Krankenhauses der Universität von Pennsylvania bestimmt.

Isoprostane im Urin: Isoprostane im Urin werden durch Massenspektrometrie/Gaschromatographie (GC/MS) gemessen, wie zuvor vom PI beschrieben (20). Nach der Zugabe eines deuterierten internen Isoprostan-Standards werden Urinproben aus der wässrigen Matrix durch Festphasenextraktionstechniken extrahiert, durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, derivatisiert und durch GC / MS im Negativionen-Chemische-Ionisationsmodus (NICI) analysiert. Die Quantifizierung wird erreicht, indem das Verhältnis der Fläche unter dem Peak des Ions, das die endogene Verbindung darstellt, zu der des internen Standards genommen wird. Alle Probanden, die die Studie abschließen, werden als für die Wirksamkeitsbewertung auswertbar angesehen.

7.2 Kriterien für die Auswertbarkeit der Wirksamkeitsbeurteilung

Alle Probanden, die die Studie abschließen, gelten als auswertbar für die Wirksamkeitsbewertung.

8.0 SICHERHEITSBEWERTUNG

8.1 Für die Sicherheitsbewertung zu messende Variablen

Zu überwachende Sicherheitsmaßnahmen umfassen

1. Symptome (Flush, Bauchschmerzen, Müdigkeit)
2. Transaminasen
3. HbA1c
4. Harnsäure

8.2 Kriterien für die Auswertbarkeit der Sicherheitsbewertung

Alle Probanden, die an der Studie teilnehmen, werden als auswertbar für die Sicherheitsbewertung betrachtet.

9.0 STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Derzeit sind keine Daten über die Wirkung von Therapien auf die Morphologie atherosklerotischer Plaques der Halsschlagader mittels MRT verfügbar, auf die sich Schätzungen der Stichprobengröße stützen könnten. Daher basieren die Stichprobengrößen auf dem Wunsch, Pilotdaten zu erfassen, um die Bestimmung der tatsächlichen Zahlen zu ermöglichen, die für eine Studie erforderlich sind, die sowohl MR-Eigenschaften als auch klinische Endpunkte untersucht. Eine Stichprobengröße von 69 (23 Probanden pro Arm) ergibt eine Aussagekraft von 80 %, um den hypothetischen Unterschied (15 %) beim primären Endpunkt (Plaquevolumen) zwischen 2 verschiedenen Behandlungsarmen bei einem Alpha von 0,05 zu erkennen. Die Anzahl der Probanden, die für zukünftige umfassende klinische Studien benötigt werden, hängt vom Variationskoeffizienten wiederholter quantitativer MRT-Basisscans und der Veränderung des Plaquevolumens (primärer Endpunkt) nach einem Eingriff ab. Diese Parameter werden durch die vorgeschlagene Pilotstudie definiert.

10.0 DATENSAMMLUNG, ÜBERWACHUNG UND AE-BERICHTERSTATTUNG

10.1 Fallberichtsformulare

Fallberichtsformulare (CRFs) werden für jedes Fach bereitgestellt. Auf Studienunterlagen dürfen die Probanden nicht namentlich genannt werden. Die Probanden werden anhand der Patientenidentifikationsnummer (PIN) und der Studienidentifikationsnummer (SID) identifiziert. Alle Daten auf dem CRF werden leserlich in schwarzer Tinte oder getippt eingetragen. Korrekturen werden vorgenommen, indem der falsche Eintrag mit einem einzigen Strich durchgestrichen und dann die richtigen Informationen daneben hinzugefügt werden. Die Korrekturen werden vom Ermittler oder einer benannten qualifizierten Person abgezeichnet und datiert. Alle angeforderten Informationen, die nicht wie im Protokoll angegeben erhalten werden, werden auf den CRFs als „nicht erledigt“ (ND) oder „nicht zutreffend“ (NA) gekennzeichnet.

10.2 Datenverwaltung

Das CRF-Design und Datenmanagement wird vom PI und den Forschungsassistenten durchgeführt.

10.3 Überwachung

Der PI überprüft die Forschungsaufzeichnungen auf Richtigkeit, Vollständigkeit und Lesbarkeit. Der Prüfer oder eine benannte qualifizierte Person stellt Studiendokumente (z. B. Einverständniserklärungen, Formulare zur Arzneimittelverteilung, Fallberichtsformulare) und entsprechende Krankenhaus- oder Klinikaufzeichnungen zur Einsichtnahme durch die Food and Drug Administration (FDA) zur Bestätigung der Daten zur Verfügung.

10.4 Melden von Nebenwirkungen (AE).

Unerwünschte Erfahrungen (AEs) werden während der gesamten Studie überwacht und solche Ereignisse werden in den Fallberichtsformularen für unerwünschte Erfahrungen aufgezeichnet. Ein UE ist definiert als jede ungünstige und unbeabsichtigte Veränderung der Struktur, Funktion oder Chemie des Körpers, die zeitlich mit der Anwendung der Studienmedikation verbunden ist, unabhängig davon, ob sie als mit der Anwendung des Produkts zusammenhängend betrachtet wird oder nicht. Die UE werden auf einer Drei-Punkte-Skala (leicht, mittelschwer) eingestuft und einem Drogenzusammenhang zugeordnet.

Alle schwerwiegenden oder unerwarteten Nebenwirkungen werden der FDA und dem IRB der University of Pennsylvania innerhalb von 24 Stunden gemeldet. Unerwünschte Ereignisse werden als schwerwiegend definiert, wenn sie tödlich oder lebensbedrohlich sind oder zu einem stationären Krankenhausaufenthalt oder einer Verlängerung des Krankenhausaufenthalts führen. Darüber hinaus gilt das Auftreten von Malignität immer als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis. Unerwünschte Ereignisse gelten als unerwartet, wenn ihr Auftreten, ihre Schwere oder Häufigkeit nicht zuvor bei gleichzeitiger Behandlung mit Niaspan oder HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet wurden.

11.0 ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

11.1 Institutional Review Board (IRB)

Das Studienprotokoll wird vom Komitee für Studien mit Menschen an der University of Pennsylvania überprüft. Eine Kopie des Genehmigungsschreibens und der Korrespondenz mit dem IRB wird von den Ermittlern aufbewahrt.

11.2 Einverständniserklärung

Von jedem Freiwilligen, der an der Studie teilnimmt, wird nach angemessener Aufklärung über den Gegenstand der Studie und mögliche Nebenwirkungen der medikamentösen Behandlung eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

11.3 Vertraulichkeit des Subjekts

Die während dieser Studie gesammelten medizinischen Informationen werden vertraulich behandelt, sofern dies nicht gesetzlich vorgeschrieben ist. Aufsichtsbehörden, einschließlich der US-amerikanischen Food and Drug Administration, können die Krankenakten überprüfen, um die Richtigkeit der gesammelten Informationen zu überprüfen. Die Probanden werden auf keinen Studienunterlagen namentlich genannt und bei Veröffentlichung der Ergebnisse wird die Identität der Probanden nicht offengelegt.

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