Regresja miażdżycy tętnic szyjnych przy ocenie rezonansu magnetycznego.

PEŁNY PROTOKÓŁ

1.0 STRESZCZENIE Głównym celem tego randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania pilotażowego jest ustalenie, czy terapie mające na celu obniżenie poziomu cholesterolu LDL (inhibitor reduktazy HMGCoA – symwastatyna) lub zwiększenie poziomu cholesterolu HDL (Niaspan) wywołają regresję blaszki miażdżycowej tętnicy szyjnej in vivo przy użyciu Techniki obrazowania MRI. Morfologia płytki MR na początku badania zostanie porównana z tą po 6 i 12 miesiącach terapii, a zmiany w charakterystyce MR zostaną porównane ze zmianami parametrów lipoprotein i izoprostanów w moczu. Wpływ umiarkowanej redukcji LDL, agresywnej redukcji LDL oraz połączenia agresywnej redukcji LDL i podwyższenia HDL na charakterystykę blaszki miażdżycowej MRI zostanie porównany przez losowe przypisanie pacjentów (n=69) z chorobą tętnicy szyjnej (>30% zwężenie według kryteriów ultrasonograficznych) do jednego z trzech ramion zabiegowych;

1. Symwastatyna 20 mg na dobę i placebo Niaspan (n=23)
2. Symwastatyna 80 mg na dobę i placebo Niaspan (n=23)
3. Symwastatyna 20 mg na dobę i aktywny Niaspan (n=23) W grupie leczonej 2 i 3 nastąpi mniej więcej równoważne zmniejszenie stężenia LDL ze względu na synergistyczne działanie obniżające stężenie LDL połączenia symwastatyny i Niaspanu.

2.0 WPROWADZENIE Choroba miażdżycowa tętnic szyjnych jest największym pojedynczym czynnikiem etiologicznym, o którym wiadomo, że powoduje ogniskowe niedokrwienie mózgu (1). Tylko u niewielkiego odsetka pacjentów z bezobjawową miażdżycą tętnic szyjnych dochodzi do udaru mózgu, ale większość z nich nie ma żadnych objawów ostrzegawczych. Stopień zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej w angiografii ultrasonograficznej, najpowszechniejsza metoda oceny ryzyka udaru mózgu, jest słabym predyktorem udaru mózgu u pacjentów z bezobjawową miażdżycą tętnic szyjnych (2), a kliniczne czynniki ryzyka występują z dużą częstością, ale z niskim względnym ryzykiem udaru mózgu w tych pacjentów. Większość pęknięć płytki występuje w niestabilnych blaszkach bogatych w lipidy z cienkimi włóknistymi czapeczkami osłabionymi przez stan zapalny i apoptozę (3). Zatem cechy morfologiczne blaszek szyjnych mogą dostarczyć ważnych informacji dotyczących ryzyka niedokrwiennego zmian w tętnicy szyjnej. My i inni używamy obrazowania MR o wysokiej rozdzielczości (4-6) do różnicowania elementów blaszki miażdżycowej tętnicy szyjnej, takich jak rdzeń lipidowy, czapeczka włóknista i krwotok, z ostatecznym celem określenia potencjału niedokrwiennego blaszek miażdżycowych tętnicy szyjnej.

Terapia hipolipemizująca statynami jest uważana za standardowe leczenie pacjentów z miażdżycą tętnic i hipercholesterolemią (7-9). Terapia statynami zmniejsza poziom cholesterolu LDL, incydenty sercowo-naczyniowe i zgony oraz opóźnia postęp miażdżycy, co oceniono na podstawie nieinwazyjnej grubości błony wewnętrznej i środkowej (IMT) w badaniu ultrasonograficznym tętnicy szyjnej (10). Jednak optymalny stopień obniżenia cholesterolu LDL za pomocą statyn u pacjentów z miażdżycą tętnic pozostaje niejasny (7,8) – dlatego trwa szereg dużych badań klinicznych porównujących wpływ małych i dużych dawek statyn na działanie sercowo-naczyniowe u pacjentów z miażdżyca naczyń wieńcowych (np. „Leczenie do nowych celów”). Niski poziom cholesterolu HDL jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju i progresji miażdżycy (11). Niacyna jest jedną z niewielu skutecznych terapii, które znacznie podnoszą poziom HDL i wykazano, że zmniejszają liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z rozpoznaną miażdżycą naczyń wieńcowych przed opracowaniem leków statynowych (12,13). Uważa się, że podwyższony poziom HDL promuje odwrotny transport cholesterolu z tkanek obwodowych, w tym blaszki miażdżycowej (14-16). Obecnie niacyna nie jest uważana za standardową terapię u pacjentów z rozpoznaną miażdżycą tętnic. Niaspan to nowa forma niacyny o kontrolowanym uwalnianiu, podawana raz dziennie, jest lepiej tolerowana niż niacyna krystaliczna podawana 3 razy dziennie (17,18). Wykazano, że powoduje ponad 30% wzrost poziomu cholesterolu HDL, a wstępne dane sugerują, że jest bezpieczny i skuteczny oraz nie wiąże się z hepatotoksycznością (19). W proponowanym badaniu pacjenci (n=60) z chorobą tętnicy szyjnej (>30% zwężenia według kryteriów ultrasonograficznych) zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych;

1. Symwastatyna 20 mg na dobę i placebo Niaspan (n=23)
2. Symwastatyna 80 mg na dobę i placebo Niaspan (n=23)
3. Symwastatyna 20 mg na dobę i aktywny Niaspan (n=23) Tak więc wpływ symwastatyny 10 mg (umiarkowane zmniejszenie LDL), symwastatyny 80 mg (agresywne zmniejszenie LDL) oraz skojarzenia symwastatyny i Niaspanu (agresywne zmniejszenie LDL i zwiększenie stężenia HDL) na Porównane zostaną cechy blaszki miażdżycowej MRI.

3.0 CELE

Głównym celem tego randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania pilotażowego jest ustalenie, czy terapie mające na celu obniżenie poziomu cholesterolu LDL (inhibitory reduktazy HMGCoA – statyny) lub zwiększenie poziomu cholesterolu HDL (Niaspan) wywołają regresję blaszki miażdżycowej tętnicy szyjnej in vivo za pomocą obrazowania MRI techniki. Morfologia płytki MR na początku badania zostanie porównana z tą po 6 i 12 miesiącach terapii, a zmiany w charakterystyce MR zostaną porównane ze zmianami parametrów lipoprotein i izoprostanów w moczu.

3.1 Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana objętości blaszki miażdżycowej w badaniu MRI po 12 miesiącach leczenia.

3.2 Drugorzędowe punkty końcowe

1. - zmiana zawartości lipidów w blaszce szyjnej w MRI po 12 miesiącach
2. - zmiana parametrów lipidowych po 12 miesiącach
3. - zmiana wydalania izoprostanu z moczem po 12 miesiącach

4.0 PROJEKT STUDIUM

4.1 Opis

To badanie będzie randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo. Sześćdziesięciu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do (1) Simvastatin 20 mg i placebo Niaspan, (2) Simvastatin 80 mg i placebo Niaspan lub (3) Simvastatin 20 mg i aktywnego Niaspan. Badanie obejmie 6 wizyt ambulatoryjnych w Ogólnym Centrum Badań Klinicznych (GCRC) w Szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii. Każda wizyta potrwa około 2 godzin.

4.2 Liczba przedmiotów

Zbadanych zostanie sześćdziesięciu dziewięciu (69) pacjentów ze stwierdzoną miażdżycą tętnic szyjnych.

5.0 BADANA POPULACJA

Źródło tematów

Pacjenci z chorobą tętnic szyjnych, zidentyfikowaną na podstawie (1) rutynowych badań ultrasonograficznych tętnic szyjnych w laboratoriach naczyniowych Systemu Zdrowia Uniwersytetu Pensylwanii i Centrum Medycznego VA oraz (2) poprzez lokalne ogłoszenia, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Z uczestnikami skontaktuje się listownie zapraszając ich do udziału w badaniu. Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu zgodnie z następującymi kryteriami włączenia i wyłączenia;

Kryteria włączenia Wiek >18 i <90 lat Zdolność do wyrażenia świadomej pisemnej zgody Zwężenie tętnicy szyjnej >30% według kryteriów ultrasonograficznych Poziom cholesterolu LDL >100mg/dl Ciśnienie skurczowe <170 i rozkurczowe <100 w spoczynku Ujemny test ciążowy u kobiet w wieku potencjał rozrodczy

Kryteria wykluczenia Niedawno przebyty (< 3 miesięcy) udar, przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub krytyczne niedokrwienie kończyn w wywiadzie, Przeciwwskazania do MRI (klaustrofobia, obecność rozruszników serca, defibrylatorów, ciał obcych z metalu), Działania niepożądane/niepożądane w wywiadzie na inhibitorze reduktazy HMGCoA, niaspan lub niacyna, źle kontrolowana cukrzyca (HbA1c >8%), zapalenie mięśni, choroba wątroby lub nieprawidłowe LFT w wywiadzie, potrzeba leczenia skojarzonego w celu kontroli ciężkiej hiperlipidemii, nieprawidłowa LFT (>2-krotna górna granica normy). , Aktywna infekcja lub nowotwór złośliwy.

6.0 PROCEDURY BADANIA Badanie obejmie 6 wizyt ambulatoryjnych w Ogólnym Centrum Badań Klinicznych (GCRC) w Szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii. Każda wizyta potrwa około 2 godzin.

6.1 Okres przed leczeniem Wszyscy pacjenci zostaną poproszeni o przybycie do GCRC na wizytę przesiewową. Podczas tej wizyty zostanie przeprowadzony pełny wywiad lekarski i badanie fizykalne. Dawki wszystkich leków przewlekłych będą rejestrowane. Zostanie wykonane spoczynkowe ciśnienie krwi, elektrokardiogram i następujące rutynowe badania laboratoryjne na czczo; Hematologia; hemoglobina, hematokryt, MCV, liczba białych krwinek i płytek krwi Chemia krwi; sód, potas, chlorki, kreatynina, glukoza na czczo, albumina, fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita, AST, ALT, cholesterol całkowity kwasu moczowego, LDL, HDL, triglicerydy lipoproteina (a) i HbA1c.

Analiza moczu HCG w moczu - dla kobiet w wieku rozrodczym. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną poddani pełnej ocenie diety przez dietetyka badawczego GCRC przy użyciu kwestionariusza ilościowego. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przestrzegać zalecanych wytycznych żywieniowych AHA, tak aby spożycie makroskładników odżywczych, w tym tłuszczu i cholesterolu, było podobne u wszystkich pacjentów. Przestrzeganie zaleceń dietetycznych będzie monitorowane na początku badania i podczas każdej wizyty badawczej przez 24-godzinne przypominanie o przyjmowaniu pokarmu. System analizy diety (DIETSYS) zostanie wykorzystany do analizy kwestionariuszy dotyczących częstotliwości spożywania posiłków, a robot kuchenny Plus (wersja 6.0) zostanie wykorzystany do analizy wycofań dietetycznych.

6.2 Jednoczesne leczenie Stosowanie większości jednoczesnych leków nie będzie ograniczone w okresie badania. Rzeczywiście, w stosownych przypadkach zachęca się do stosowania aspiryny i terapii przeciwnadciśnieniowych. Leki obniżające poziom lipidów, inne niż te w badaniu, zostaną przerwane przed randomizacją. Na przykład wszystkie inhibitory reduktazy HMGCoA zostaną zastąpione symwastatyną w czasie randomizacji.

6.3 Okres leczenia Kwalifikujący się pacjenci zostaną poproszeni o pobranie 12-godzinnej próbki moczu przed randomizacją i przyniesienie ich do GCRC rano w dniu randomizacji, gdzie będą przetwarzane i przechowywane do czasu analizy. Zostaną pobrane podstawowe próbki krwi do analizy hematologicznej, chemicznej i lipoproteinowej zgodnie z badaniem przesiewowym. Pacjenci zostaną poddani mikro skanom MRI tętnic szyjnych w ośrodku MRI sąsiadującym z GCRC. Podgrupa ochotników (n=10) zostanie poproszona o poddanie się drugiemu podstawowemu skanowi MRI w ciągu tygodnia od pierwszego skanu w celu określenia powtarzalności ilościowej techniki MRI. Pacjenci zostaną następnie losowo przydzieleni w sposób podwójnie ślepej próby do (1) Simwastatyny 20 mg i placebo Niaspan, (2) Symwastatyny 80 mg i placebo Niaspan lub (3) Simwastatyny 20 mg i aktywnego preparatu Niaspan. Tabletki Simvastatin będą dostarczane przez Merck Pharmaceuticals, producenta Simvastatin. Tabletki Niaspan (500 mg) i pasujące placebo dostarczy KOS, firma produkująca Niaspan. Niaspan będzie miareczkowany zgodnie z wytycznymi klinicznymi – 500 mg przed snem przez 1 miesiąc, 1000 mg przed snem przez następny miesiąc i ostatecznie 2000 mg przed snem przez resztę badania. Podczas wizyty randomizacyjnej te szczegółowe instrukcje dotyczące miareczkowania Niaspan lub placebo (podawane w identycznych tabletkach) zostaną omówione i podane każdemu uczestnikowi wraz z miesięcznym zapasem badanego leku.

Zarówno Niaspan (KOS Pharmaceuticals), jak i symwastatyna (Zocor; Merck Pharmaceuticals) są dostępnymi na rynku lekami, które zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia hiperlipidemii w dawkach, formach i drogach podawania proponowanych w tym badaniu.

Ponowne wizyty będą zaplanowane na 1, 3, 6 i 12 miesięcy. Na każdej z tych wizyt zostanie przeprowadzony wywiad, badanie fizykalne i badanie krwi (hematologia, chemia, lipoproteiny na czczo). Ponadto po 6 i 12 miesiącach zostaną przeprowadzone zbiórki moczu i badania MRI. Znane działania niepożądane, takie jak uderzenia gorąca i skurcze mięśni, będą sprawdzane podczas każdej wizyty. Uczestnicy zostaną wycofani z badania z następujących powodów;

1. nie do zniesienia skutki uboczne badanych leków
2. zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT większe niż 3-krotna górna granica normy
3. HbA1c>9%
4. kwas moczowy >11,0
5. ciąża

Kwalifikujący się uczestnicy zostaną poproszeni o zwiększenie dawki badanego leku do 2000 mg dziennie przed snem po drugim miesiącu. Zostaną podjęte wszelkie próby miareczkowania Niaspan/placebo do 2000 mg dziennie, ale jeśli nie będzie to możliwe, pacjent będzie utrzymywany na maksymalnej osiągalnej dawce. Czas trwania badania wynosi 12 miesięcy. Wszystkie oceny będą dokonywane przez personel, który nie zna badanego leku.

6.4 Czas trwania badania Czas trwania całego badania wyniesie około 18 miesięcy. Rzeczywiste leczenie badanym lekiem będzie trwało 12 miesięcy. Każdy pacjent zostanie poddany badaniu przesiewowemu na około 2 tygodnie przed randomizacją i przewiduje się, że pacjenci zostaną zapisani na okres 6 miesięcy.

6.5 Przedwczesne wycofanie się z Badania

Wolontariusz może zostać wycofany z badania z następujących powodów:

• Każde zdarzenie niepożądane uznane przez badacza za uzasadniające wycofanie,
• Słaba zgodność uważana za uzasadniającą wycofanie się przez badacza,
• Chęć ochotnika do wycofania się z badania w dowolnym momencie,
• naruszenie protokołu lub kryteriów wejścia,
• Ciąża.

Przyczyny wycofania i ostateczny wynik w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych zostaną udokumentowane w formularzu opisu przypadku. Osoby, które nie ukończą badania, zostaną zastąpione.

7.0 OCENA SKUTECZNOŚCI

7.0 Zmienne, które należy zmierzyć w celu oceny skuteczności Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego blaszek miażdżycowych tętnicy szyjnej: Różnorodne techniki MRI zostały zoptymalizowane, aby zapewnić wystarczającą rozdzielczość do określenia rozmiaru i składu blaszki miażdżycowej. Obejmują one techniki obrazowania „czarnej krwi”, sekwencje szybkiego echa spinowego i techniki supresji tkanki tłuszczowej oprócz niestandardowych cewek (4-6). Zostaną skonstruowane dostosowane cewki powierzchniowe w celu dalszej poprawy stosunku sygnału do szumu. Chociaż cewki i niektóre sekwencje nie są zatwierdzone przez FDA, ponieważ są budowane na zamówienie, wszystkie należą do kategorii „urządzeń o nieistotnym ryzyku”. Techniki te zostały już opracowane w tym celu w centrum MRI w szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii. Protokół obrazowania składa się z połączenia czarnej krwi (sekwencje szybkiego echa spinowego i podwójnego odzyskiwania inwersji) oraz obrazowania jasnej krwi (sekwencja MRA czasu przelotu) w celu uzyskania optymalnego kontrastu między światłem tętnicy a ścianą naczynia. Konkretnie, uzyskuje się następujące sekwencje: (1) czas przelotu 3D (TOF) MRA rozwidlenia tętnicy szyjnej; (2) osiowe szybkie echo spinowe zależne od T1; (3) echo spinowe szybkiego spinu (DIR-FSE) przez blaszkę ważone ważoną gęstością protonów ważoną metodą podwójnej inwersji; i (4) osiowa ważona T2 ważona DIR-FSE przez blaszkę. Całkowita objętość płytki zostanie określona ilościowo w następujący sposób;

Objętość płytki = (wspomagane komputerowo obliczenie obszaru zainteresowania-ROI) x (grubość plastra) x (liczba skrawków).

Skład płytki zostanie oszacowany przy użyciu ustalonych kryteriów obrazowania dla 4 wag kontrastu obrazu (Tabela 1).

Tabela 1 Kryteria stosowane do identyfikacji składników płytki nazębnej. TOF T1-W PD-W T2-W Zwapnienia Niskie Niskie Niskie Niskie Krwotok Wysokie Wysokie/Umiarkowane Zmienne Zmienne Rdzeń lipidowy Umiarkowane Wysokie Wysokie Zmienne Czapka włóknista Umiarkowane/Niskie Umiarkowane Wysokie Zmienne Uwaga: Deskryptory intensywności odnoszą się do intensywności mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego.

Oznaczanie lipoprotein: Poziomy cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL, lipoproteiny (a) i triglicerydów będą oznaczane za pomocą standardowych technik w rutynowym laboratorium chemicznym Szpitala Uniwersytetu Pensylwanii.

Izoprostany w moczu: Izoprostany w moczu będą mierzone metodą spektrometrii mas/chromatografii gazowej (GC/MS), zgodnie z wcześniejszym opisem przez PI (20). Po dodaniu deuterowanego standardu wewnętrznego izoprostanu, próbki moczu są ekstrahowane z wodnej matrycy technikami ekstrakcji do fazy stałej, oczyszczane metodą chromatografii cienkowarstwowej, derywatyzowane i analizowane metodą GC/MS w trybie chemicznej jonizacji ujemnych jonów (NICI). Kwantyfikację przeprowadza się przez obliczenie stosunku powierzchni pod pikiem jonu reprezentującego związek endogenny do powierzchni wzorca wewnętrznego. Wszyscy uczestnicy, którzy ukończą badanie, zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny skuteczności.

7.2 Kryteria oceny oceny skuteczności

Wszyscy uczestnicy, którzy ukończą badanie, zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny skuteczności.

8.0 OCENA BEZPIECZEŃSTWA

8.1 Zmienne, które należy zmierzyć do oceny bezpieczeństwa

Środki bezpieczeństwa, które należy monitorować, obejmują m.in

1. objawy (zaczerwienienie, ból brzucha, zmęczenie)
2. transaminazy
3. HbA1c
4. kwas moczowy

8.2 Kryteria oceny oceny bezpieczeństwa

Wszyscy uczestnicy biorący udział w badaniu zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny bezpieczeństwa.

9.0 UWAGI STATYSTYCZNE

Obecnie nie ma dostępnych danych na temat wpływu terapii na morfologię blaszki miażdżycowej tętnicy szyjnej za pomocą MRI, na której można by oprzeć szacunki wielkości próbki. Dlatego wielkość próby opiera się na chęci pozyskania danych pilotażowych, aby umożliwić określenie rzeczywistych liczb wymaganych do badania badającego zarówno charakterystykę MR, jak i kliniczne punkty końcowe. Wielkość próby 69 (23 pacjentów na ramię) zapewni 80% mocy do wykrycia hipotetycznej różnicy (15%) w głównym punkcie końcowym (objętość blaszki) między 2 różnymi ramionami leczenia przy współczynniku alfa równym 0,05. Liczba pacjentów potrzebnych do przyszłych badań klinicznych na pełną skalę będzie zależała od współczynnika zmienności powtarzanych wyjściowych ilościowych skanów MRI oraz zmiany objętości blaszki miażdżycowej (główny punkt końcowy) po interwencji. Parametry te zostaną określone w proponowanym badaniu pilotażowym.

10.0 ZBIERANIE DANYCH, MONITOROWANIE I RAPORTOWANIE AE

10.1 Formularze raportów przypadków

Dla każdego przedmiotu zostaną dostarczone formularze opisów przypadków (CRF). Przedmioty nie mogą być identyfikowane z nazwiska na żadnych dokumentach badawczych. Pacjenci będą identyfikowani za pomocą numeru identyfikacyjnego pacjenta (PIN) i numeru identyfikacyjnego badania (SID). Wszystkie dane na CRF zostaną czytelnie zapisane czarnym atramentem lub maszynowo. Poprawki będą dokonywane poprzez przekreślenie błędnego wpisu pojedynczą kreską, a następnie dodanie obok niego poprawnych informacji. Korekty będą parafowane i datowane przez badacza lub wyznaczoną wykwalifikowaną osobę. Wszelkie wymagane informacje, które nie zostaną uzyskane zgodnie z protokołem, zostaną oznaczone w CRF jako „nie wykonano” (ND) lub „nie dotyczy” (NA).

10.2 Zarządzanie danymi

Projekt CRF i zarządzanie danymi będą wykonywane przez PI i asystentów badawczych.

10.3 Monitorowanie

PI dokona przeglądu dokumentacji badawczej pod kątem dokładności, kompletności i czytelności. Badacz lub wyznaczona wykwalifikowana osoba udostępni dokumenty badania (np. formularze zgody, formularze dystrybucji leków, formularze opisów przypadków) oraz odpowiednie zapisy szpitalne lub kliniczne do wglądu przez Food and Drug Administration (FDA) w celu potwierdzenia danych.

10.4 Zgłaszanie działań niepożądanych (AE).

Działania niepożądane (AE) będą monitorowane przez cały czas trwania badania i takie zdarzenia będą rejestrowane w formularzach zgłaszania przypadków działań niepożądanych. AE definiuje się jako każdą niekorzystną i niezamierzoną zmianę w strukturze, funkcji lub chemii organizmu, czasowo związaną ze stosowaniem badanego leku, niezależnie od tego, czy uważa się ją za związaną ze stosowaniem produktu. AE zostaną ocenione w trzystopniowej skali (łagodne, średnio ciężkie) i przypisany związek lekowy.

Wszelkie poważne lub nieoczekiwane zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone w ciągu 24 godzin do FDA i IRB Uniwersytetu Pensylwanii. Zdarzenia niepożądane definiuje się jako ciężkie, gdy są śmiertelne, zagrażają życiu lub skutkują hospitalizacją pacjenta lub przedłużeniem hospitalizacji. Ponadto występowanie nowotworów złośliwych jest zawsze uważane za poważne zdarzenia niepożądane. Zdarzenia niepożądane uważa się za nieoczekiwane, jeśli ich wystąpienie, nasilenie lub częstość nie były wcześniej zgłaszane w związku z terapią Niaspan lub inhibitorem reduktazy HMGCoA.

11.0 WZGLĘDY ETYCZNE

11.1 Instytucjonalna Rada Rewizyjna (IRB)

Protokół badania zostanie zweryfikowany przez komisję ds. badań z udziałem ludzi na Uniwersytecie Pensylwanii. Kopie listu zatwierdzającego i korespondencji z IRB zostaną zatrzymane przez śledczych.

11.2 Świadoma zgoda

Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego ochotnika biorącego udział w badaniu po odpowiednim wyjaśnieniu przedmiotu badania i ewentualnych działań niepożądanych leczenia farmakologicznego.

11.3 Poufność podmiotu

Informacje medyczne zebrane podczas tego badania będą traktowane jako poufne, z wyjątkiem przypadków wymaganych przez prawo. Organy regulacyjne, w tym amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków, mogą przeglądać dokumentację medyczną w celu zweryfikowania dokładności zebranych informacji. Uczestnicy nie będą identyfikowani z imienia i nazwiska w żadnych dokumentach badawczych, a jeśli wyniki zostaną opublikowane, tożsamość uczestników nie zostanie ujawniona.

BIBLIOGRAFIA

1. Gelabert HA i Moore WS. Endarterektomia tętnicy szyjnej: aktualny stan. Curr Prob Surg 1991; XXVIII: 187-262.
2. Moneta GL, Taylor DC, Zierler RE, Kazmers A, Beach K i Stradness DE. Bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej wysokiego stopnia: możliwe jest rozwarstwienie według czynników ryzyka lub analiza spektralna duplikatów. J Vasc Surg 1989; 10: 475.
3. Libby P, Li H. Cząsteczka adhezji komórek naczyniowych-1 i aktywacja komórek mięśni gładkich podczas aterogenezy. J Clin Invest 1993; 92: 538-539
4. Skinner MP, Yuan C, Mitsumori L, Hayes CE, Raines EW, Nelson JA, Ross R. Szeregowe obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego eksperymentalnej miażdżycy wykrywa delikatną strukturę zmian, postęp i powikłania in vivo. Medycyna Przyrodnicza 1995; 1: 69-73.
5. Toussaint J-F, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. Kontrast ważony T2 do charakteryzacji NMR ludzkiej miażdżycy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1533-42.
6. Toussaint J-F, LaMuraglia GM, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. Rezonans magnetyczny obrazuje lipidowe, włókniste, zwapniałe elementy krwotoczne i zakrzepowe ludzkiej miażdżycy tętnic in vivo. Cyrkulacja 1996; 94: 932-938.
7. Skandynawska grupa badawcza ds. przetrwania symwastatyny. Randomizowana próba obniżenia poziomu cholesterolu u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: Skandynawskie badanie przeżycia Simvastatin (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89.
8. Ridker, PM, N. Rifai, MA Pfeffer, FM Sacks, LA Moye, S. Goldman, GC Flaker i E. Braunwald. Zapalenie, prawastatyna i ryzyko incydentów wieńcowych po zawale mięśnia sercowego u pacjentów ze średnim poziomem cholesterolu. Cholesterol i nawracające zdarzenia (CARE) badacze. Cyrkulacja 1998; 98:839-844.
9. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ i in.; w imieniu grupy badawczej REGRESS. Wpływ obniżania poziomu lipidów przez prawastatynę na progresję i regresję choroby wieńcowej u objawowych mężczyzn z normalnym do umiarkowanie podwyższonego poziomu cholesterolu w surowicy. Badanie statyny oceniające regresję wzrostu (REGRESS). Cyrkulacja 1995; 91: 2528-40.
10. Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW, McGovern ME, Furberg CD. Prawastatyna, lipidy i miażdżyca tętnic szyjnych (PLAC-II). Am J. Cardiol 1995;75: 455-9.
11. Vega, GL i SM Grundy. Hipoalfalipoproteinemia (lipoproteiny o niskiej i dużej gęstości) jako czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca. bież. Opinia. Lipidol. 1996; 7:209-216.
12. Canner, PL, KG Berge, NK Wenger, J. Stamler, L. Friedman, RJ Prineas i W. Friedwald. Piętnastoletnia śmiertelność u pacjentów Coronary Drug Project: długoterminowe korzyści z niacyny. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255.
13. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin-Hemhill L. Korzystny wpływ leczenia kolestypolem-niacyną na miażdżycę naczyń wieńcowych i pomosty żylne wieńcowe. JAMA 1987; 257: 3233-3240.
14. Reichl, D. i NE Miller. Patofizjologia transportu zwrotnego cholesterolu. Spostrzeżenia z dziedzicznych zaburzeń metabolizmu lipoprotein. arterioskleroza 1989; 9: 785-797.
15. Pulchny AS, Scott CJ, Breslow JL. Ekspresja genu ludzkiej apolipoproteiny AI zwiększa lipoproteinę o dużej gęstości i hamuje miażdżycę tętnic u myszy z niedoborem apolipoproteiny E. Proc Natl Acad Science 1994; 91: 9607-9611.
16. Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B. Stymulacja wydalania steroidów w kale po infuzji rekombinowanej proapolipoproteiny A-I. Potencjalny odwrotny transport cholesterolu u ludzi. Cyrkulacja 1999; 100: 594-598.
17. Rosenson, RS 1993. Niski poziom cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (hipoalfalipoproteinemia): podejście do zarządzania. Arch Intern Med 1993; 153:1528-1538.
18. Alderman JD, Pasternak RC, Sacks FM, Smith HS, Monrad ES, Grossman W. Wpływ zmodyfikowanego, dobrze tolerowanego schematu niacyny na całkowity cholesterol w surowicy, lipoproteiny o dużej gęstości i stosunek cholesterolu do lipoprotein o dużej gęstości. Am J Cardiol 1989; 64: 725-729.
19. Morgan, JM, DM Capuzzi, JR Guyton, RM Centor, R. Goldberg, DC Robbins, D. Dipette, S. Jenkins i S. Marcovina. Efekt leczenia Niaspan, niacyny o kontrolowanym uwalnianiu, u pacjentów z hipercholesterolemią: badanie kontrolowane placebo. J Cardiovasc Pharm Ther 1996; 1:195-202.
20. Reilly MP, Pratico D, Delanty N, DiMinno G, Tremoli E, Rader D, Kapoor S, Lawson JA, Rokach J, FitzGerald GA. Zwiększona biosynteza różnych izoprostanów F2 w hipercholesterolemii. Cyrkulacja 1998; 98: 2822-2828.