자기 공명 평가에서 경동맥 죽상 경화증 퇴행.

전체 프로토콜

1.0 시놉시스 이 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 파일럿 연구의 주요 목적은 LDL 콜레스테롤(HMGCoA 환원효소 억제제 - 심바스타틴)을 낮추거나 HDL 콜레스테롤(Niaspan)을 증가시키는 것을 목표로 하는 요법이 MRI 영상 기술. 기준선에서의 MR 플라크 형태는 치료 6개월 및 12개월 후의 것과 비교될 것이며 MR 특성의 변화는 지단백질 매개변수 및 소변 이소프로스테인의 변화와 비교될 것입니다. 중등도의 LDL 감소, 공격적인 LDL 감소 및 MRI 플라크 특성에 대한 공격적인 LDL 감소와 HDL 상승의 조합의 효과는 경동맥 질환(초음파 기준에 의한 >30% 협착증)이 있는 피험자(n=69)를 무작위로 하나에 할당하여 비교할 것입니다. 3개의 처리 아암;

1. 매일 심바스타틴 20mg 및 위약 Niaspan(n=23)
2. 매일 심바스타틴 80mg 및 위약 Niaspan(n=23)
3. 매일 심바스타틴 20 mg 및 활성 Niaspan(n=23) 치료 그룹 2 및 3은 심바스타틴 및 Niaspan 조합의 상승적 LDL 저하 효과로 인해 거의 동등한 LDL 저하를 보일 것입니다.

2.0 배경 죽상동맥경화성 경동맥 질환은 국소 뇌 허혈을 일으키는 것으로 알려진 가장 큰 단일 병인학적 요인입니다(1). 무증상 경동맥 죽상동맥경화증 환자의 소수만이 뇌졸중을 일으키지만 이들 중 대다수는 경고 증상이 없습니다. 뇌졸중 위험도를 평가하는 가장 보편적인 방법인 초음파 혈관조영술에서 내경동맥협착 정도는 무증상 경동맥경화증 환자에서 뇌졸중을 예측하는 데 좋지 않으며(2), 임상적 위험인자는 유병률은 높지만 뇌졸중의 상대적 위험도는 낮다. 이 환자들. 대부분의 플라크 파열은 염증과 세포 사멸에 의해 약해진 얇은 섬유질 캡을 가진 불안정한 지질이 풍부한 플라크에서 발생합니다(3). 따라서 경동맥 플라크의 형태학적 특성은 경동맥 병변의 허혈 위험에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있습니다. 우리와 다른 이들은 고해상도 MR 영상(4-6)을 사용하여 경동맥 죽상경화반의 허혈 가능성을 결정하는 궁극적인 목표로 지질 코어, 섬유질 덮개 및 출혈과 같은 경동맥 플라크 요소를 구별합니다.

스타틴을 사용한 지질 저하 요법은 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증 환자의 표준 치료로 간주됩니다(7-9). 스타틴 요법은 경동맥 초음파에서 비침습적 내중막 두께(IMT)로 평가할 때 LDL 콜레스테롤 수치, 심혈관 사건 및 사망을 감소시키고 죽상동맥경화증의 진행을 지연시킵니다(10). 그러나 죽상동맥경화증 환자에서 스타틴으로 LDL 콜레스테롤을 낮추는 최적의 정도는 불분명합니다(7,8). 관상동맥 죽상동맥경화증(예: "새로운 표적 치료"). 낮은 HDL 콜레스테롤은 죽상동맥경화증의 발병 및 진행에 대한 독립적인 위험 요소입니다(11). 니아신은 HDL 수치를 상당히 높이는 몇 가지 효과적인 치료법 중 하나이며 스타틴 약물 개발 이전에 알려진 관상동맥 죽상경화증 환자의 심혈관 사건을 감소시키는 것으로 나타났습니다(12,13). 증가된 HDL은 죽상동맥경화반을 포함한 말초 조직에서 역방향 콜레스테롤 수송을 촉진하는 것으로 생각됩니다(14-16). 현재 니아신은 알려진 죽상동맥경화증 환자의 표준 요법으로 간주되지 않습니다. Niaspan은 하루에 한 번 투여되는 새로운 제어 방출 형태의 니아신으로, 하루에 3번 투여되는 결정질 니아신보다 더 잘 견딥니다(17,18). HDL 콜레스테롤을 30% 이상 증가시키는 것으로 나타났으며 예비 데이터에 따르면 안전하고 효과적이며 간독성과 관련이 없습니다(19). 제안된 연구에서 경동맥 질환(초음파 기준에 의한 >30% 협착증)이 있는 환자(n=60)는 3개의 치료군 중 하나에 무작위로 배정될 것입니다.

1. 매일 심바스타틴 20mg 및 위약 Niaspan(n=23)
2. 매일 심바스타틴 80mg 및 위약 Niaspan(n=23)
3. 매일 Simvastatin 20mg 및 활동적인 Niaspan(n=23) MRI 플라크 특성을 비교합니다.

3.0 목표

이 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 파일럿 연구의 주요 목적은 LDL 콜레스테롤(HMGCoA 환원 효소 억제제 - 스타틴)을 낮추거나 HDL 콜레스테롤(Niaspan)을 증가시키는 것을 목표로 하는 요법이 MRI 영상을 사용하여 생체 내에서 경동맥 죽상경화반의 퇴행을 유도하는지 여부를 결정하는 것입니다. 기법. 기준선에서의 MR 플라크 형태는 치료 6개월 및 12개월 후의 것과 비교될 것이며 MR 특성의 변화는 지단백질 매개변수 및 소변 이소프로스테인의 변화와 비교될 것입니다.

3.1 1차 종점 1차 종점은 치료 12개월 후 MRI에서 경동맥 플라크 부피의 변화입니다.

3.2 보조 끝점

1. - 12개월 후 MRI에서 경동맥 플라크 지질 함량 변화
2. - 12개월 후 지질 매개변수의 변화
3. - 12개월 후 요중 isoprostane 배설의 변화

4.0 연구 설계

4.1 설명

이 연구는 무작위 배정, 이중 맹검 및 위약 통제가 될 것입니다. 60명의 환자가 무작위로 (1) Simvastatin 20mg 및 위약 Niaspan, (2) Simvastatin 80mg 및 위약 Niaspan 또는 (3) Simvastatin 20mg 및 활성 Niaspan에 배정됩니다. 이 연구에는 펜실베니아 대학 병원의 일반 임상 연구 센터(GCRC)에 대한 6명의 외래 환자 방문이 포함됩니다. 각 방문은 약 2시간 동안 진행됩니다.

4.2 과목 수

알려진 경동맥 죽상동맥경화증이 있는 육십구(69) 명의 피험자가 조사될 것입니다.

5.0 연구 모집단

과목의 출처

(1) University of Pennsylvania Health System 및 VA Medical Center의 혈관 실험실에서 정기적인 경동맥 초음파 검사 및 (2) 지역 광고를 통해 확인된 경동맥 질환이 있는 피험자는 연구에 참여하도록 초대됩니다. 피험자는 연구에 참여하도록 초대하는 편지로 연락을 받을 것입니다. 피험자는 다음 포함 및 제외 기준에 따라 선별됩니다.

포함 기준 나이 >18세 및 <90세 서면 동의서 제공 능력 초음파 기준에 의해 >30%인 경동맥 협착증 LDL 콜레스테롤 수치 >100mg/dl 휴식 상태에서 수축기 혈압 < 170 및 이완기 혈압 < 100 다음의 여성인 경우 음성 임신 검사 출산 가능성

제외 기준 최근(< 3개월) 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 심근경색, 불안정 협심증 또는 중증 하지 허혈, MRI에 대한 금기(밀실공포증, 심장박동기, 제세동기, 금속 이물질의 존재), 부작용/이상반응의 병력 HMGCoA reductase inhibitor, Niaspan 또는 niacin, 당뇨병 조절 불량(HbA1c >8%), 근염, 간질환 또는 비정상 LFT 병력, 중증 고지혈증 조절을 위한 병용 요법 필요, LFT 비정상(정상 상한치 >2배) , 활성 감염 또는 악성 종양.

6.0 연구 절차 연구에는 펜실베니아 대학 병원의 일반 임상 연구 센터(GCRC)에 대한 6명의 외래 환자 방문이 포함됩니다. 각 방문은 약 2시간 동안 진행됩니다.

6.1 치료 전 기간 모든 피험자는 스크리닝 방문을 위해 GCRC에 와야 합니다. 이 방문 동안 완전한 병력 및 신체 검사가 수행됩니다. 모든 만성 약물의 복용량이 기록됩니다. 앙와위 휴식 혈압, 심전도 및 다음과 같은 금식 일상적인 실험실 연구가 수행됩니다. 혈액학; 헤모글로빈, 헤마토크릿, MCV, 백혈구 수 및 혈소판 수 혈액 화학; 나트륨, 칼륨, 염화물, 크레아티닌, 공복 혈당, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈, AST, ALT, 요산 총 콜레스테롤, LDL, HDL, 트리글리세리드 지단백질(a) 및 HbA1c.

요검사 비뇨기 HCG - 가임 여성을 위한 것입니다. 적격 피험자는 정량적 설문지를 사용하여 GCRC 연구 영양사가 전체 식이 평가를 받게 됩니다. 피험자는 지방과 콜레스테롤을 포함한 다량 영양소의 식이 섭취가 모든 피험자에서 유사하도록 권장 AHA 식이 지침을 준수하도록 지시를 받습니다. 식이 섭취의 24시간 리콜에 의해 기준선 및 각 연구 방문에서 식이 순응도를 모니터링할 것입니다. 식이 분석 시스템(DIETSYS)은 음식 빈도 설문지를 분석하는 데 사용되고 Food Processor Plus(버전 6.0)는 식이 회수를 분석하는 데 사용됩니다.

6.2 동시 치료 대부분의 동시 약물 사용은 연구 기간 동안 제한되지 않습니다. 실제로, 아스피린 사용과 항고혈압 요법은 적절할 때 권장될 것입니다. 연구에 포함되지 않은 지질 강하 약물은 무작위화 전에 중단될 것입니다. 예를 들어 모든 HMGCoA 환원효소 억제제는 무작위화 시점에 심바스타틴으로 대체됩니다.

6.3 치료 기간 적격 피험자는 무작위 배정 전에 12시간 소변 샘플을 채취하여 무작위 배정 당일 아침에 GCRC로 가져와서 분석할 때까지 처리 및 보관해야 합니다. 스크리닝에 따라 혈액학, 화학 및 지단백질 분석을 위해 기준선 혈액 샘플을 수집합니다. 피험자는 GCRC에 인접한 MRI 센터에서 경동맥의 마이크로 MRI 스캔을 받게 됩니다. 지원자 중 일부(n=10)는 정량적 MRI 기술의 재현성을 결정하기 위해 첫 번째 스캔 후 일주일 이내에 두 번째 기본 MRI 스캔을 받도록 요청받을 것입니다. 그런 다음 피험자는 이중 맹검 방식으로 (1) Simvastatin 20mg 및 위약 Niaspan, (2) Simvastatin 80mg 및 위약 Niaspan 또는 (3) Simvastatin 20mg 및 활성 Niaspan으로 무작위 배정됩니다. 심바스타틴 정제는 심바스타틴 제조업체인 Merck Pharmaceuticals에서 제공합니다. 니아스판정(500mg)과 위약은 니아스판 제조회사인 KOS가 제공한다. Niaspan은 임상 지침에 따라 적정될 것입니다. 1개월 동안 취침 시 500mg, 다음 달 취침 시 1000mg, 마지막으로 나머지 연구 동안 취침 시 2000mg입니다. 무작위 방문에서 Niaspan 또는 위약(동일한 방식으로 일치하는 정제로 제공됨)의 적정에 대한 이러한 특정 지침에 대해 논의하고 1개월 분량의 연구 약물과 함께 각 피험자에게 제공됩니다.

Niaspan(KOS Pharmaceuticals)과 심바스타틴(Zocor; Merck Pharmaceuticals)은 모두 이 연구에서 제안된 용량, 제형 및 투여 경로에서 고지혈증 관리용으로 FDA 승인을 받은 상업적으로 이용 가능한 약물입니다.

재방문은 1, 3, 6, 12개월로 예정되어 있습니다. 이러한 각 방문 기록에서 신체 검사 및 혈액 검사(혈액학, 화학, 공복 지단백질)를 수행합니다. 또한 6개월과 12개월에 소변 수집 및 MRI 검사를 실시합니다. 홍조 및 근육 경련과 같은 알려진 부작용은 방문할 때마다 선별됩니다. 피험자는 다음과 같은 이유로 연구에서 제외됩니다.

1. 연구 약물의 참을 수 없는 부작용
2. ALT 또는 AST가 정상 상한치의 3배 이상 증가
3. HbA1c>9%
4. 요산 >11.0
5. 임신

적격 피험자는 두 번째 달 이후 취침 시간에 연구 약물을 매일 2000mg으로 증가시키도록 요청받을 것입니다. Niaspan/위약을 하루 2000mg으로 적정하기 위한 모든 시도가 이루어지지만 이것이 가능하지 않은 경우 대상자는 달성 가능한 최대 용량으로 유지됩니다. 연구 기간은 12개월입니다. 모든 평가는 연구 치료에 대해 눈이 먼 직원에 의해 이루어질 것입니다.

6.4 연구 기간 전체 연구 기간은 약 18개월입니다. 실제 연구 약물 치료는 12개월 동안 지속됩니다. 각 피험자는 무작위화 약 2주 전에 스크리닝을 받을 것이며 피험자는 6개월 기간에 걸쳐 등록될 것으로 예상됩니다.

6.5 조기 연구 중단

지원자는 다음과 같은 이유로 시험에서 제외될 수 있습니다.

• 조사자가 철회를 정당화하는 것으로 생각되는 부작용,
• 조사자의 철회를 정당화하는 것으로 생각되는 불량한 준수,
• 언제든지 연구에서 철회하려는 지원자의 의사,
• 프로토콜 또는 참가 기준 위반,
• 임신.

철회 사유와 부작용이 발생한 경우의 최종 결과는 증례 보고 양식에 기록됩니다. 연구를 완료하지 못한 피험자는 교체됩니다.

7.0 효능 평가

7.0 효능 평가를 위해 측정할 변수 경동맥 죽상경화반의 자기공명 영상: 다양한 MRI 기술이 최적화되어 죽상경화반의 크기와 구성을 결정하기에 충분한 해상도를 허용합니다. 여기에는 맞춤형 코일(4-6) 외에 "검은 피" 이미징 기술, 빠른 스핀 에코 시퀀스, 지방 억제 기술이 포함됩니다. 맞춤형 표면 코일은 신호 대 잡음비를 더욱 향상시키기 위해 구성됩니다. 코일과 일부 시퀀스는 맞춤 제작되어 FDA 승인을 받지 못했지만 모두 "중요하지 않은 위험 장치" 범주에 속합니다. 이러한 기술은 이미 펜실베이니아 대학 병원의 MRI 센터에서 이 목적을 위해 확립되었습니다. 이미징 프로토콜은 동맥 내강과 혈관벽 사이의 최적의 대조를 달성하기 위해 블랙 블러드(빠른 스핀 에코 및 이중 반전 복구 빠른 스핀 에코 시퀀스)와 밝은 혈액 이미징(비행 시간 MRA 시퀀스)의 조합으로 구성됩니다. 구체적으로, 다음과 같은 시퀀스가 ​​얻어진다: (1) 경동맥 분기의 3D TOF(time of flight) MRA; (2) 축 방향 T1 가중 고속 스핀 에코; (3) 플라크를 통한 축 양성자 밀도 가중 가중 이중 반전 회복 고속 스핀 에코(DIR-FSE); 및 (4) 플라크를 통한 축 T2 가중 가중 DIR-FSE. 총 플라크 부피는 다음과 같이 정량화됩니다.

플라크 부피 = (관심 ROI 영역의 컴퓨터 지원 계산) x (절편 두께) x (절편 수).

플라크 구성은 4가지 이미지 대비 가중치에 대해 확립된 이미징 기준을 사용하여 추정됩니다(표 1).

표 1 플라크 성분 식별에 사용되는 기준. TOF T1-W PD-W T2-W 석회화 낮음 낮음 낮음 낮음 출혈 높음 높음/보통 가변 가변 지질 코어 중간 높음 높음 가변 섬유 캡 중간/낮음 중간 높음 가변 참고: 강도 설명자는 흉쇄유돌근의 강도와 관련이 있습니다.

지단백질 측정: 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 지단백질(a) 및 트리글리세라이드 수치는 펜실베니아 대학 병원의 일상적인 화학 실험실에서 표준화된 기술로 측정됩니다.

요중 이소프로스테인: 요중 이소프로스테인은 이전에 PI(20)에서 설명한 대로 질량 분석법/가스 크로마토그래피(GC/MS)로 측정됩니다. 중수소화 이소프로스탄 내부 표준을 첨가한 후, 고체상 추출 기술에 의해 수성 매트릭스로부터 소변 샘플을 추출하고, 박층 크로마토그래피로 정제하고, 유도체화하고, 음이온 화학 이온화(NICI) 모드에서 GC/MS로 분석합니다. 정량화는 내부 표준에 대한 내인성 화합물을 나타내는 이온 피크 아래 면적의 비율을 취함으로써 달성됩니다. 연구를 완료한 모든 피험자는 효능 평가를 위해 평가 가능한 것으로 간주됩니다.

7.2 유효성 평가의 평가기준

연구를 완료한 모든 피험자는 효능 평가를 위해 평가 가능한 것으로 간주됩니다.

8.0 안전성 평가

8.1 안전성 평가를 위해 측정할 변수

모니터링해야 할 안전 조치에는 다음이 포함됩니다.

1. 증상(홍조, 복통, 피로)
2. 트랜스아미나제
3. HbA1c
4. 요산

8.2 안전성 평가 평가 기준

시험에 참가한 모든 피험자는 안전성 평가를 위해 평가 가능한 것으로 간주됩니다.

9.0 통계적 고려 사항

현재 샘플 크기 추정의 기초가 되는 MRI를 사용하여 경동맥 죽상경화반 형태에 대한 요법의 효과에 대해 사용할 수 있는 데이터가 없습니다. 따라서 표본 크기는 MR 특성과 임상 종점을 모두 조사하는 연구에 필요한 실제 숫자를 결정할 수 있도록 파일럿 데이터를 획득하려는 욕구를 기반으로 합니다. 69명의 표본 크기(팔당 23명의 피험자)는 0.05의 알파에서 2개의 다른 치료 팔 사이의 1차 종점(플라크 부피)의 가정된 차이(15%)를 탐지하는 80% 검정력을 제공할 것입니다. 향후 전면적인 임상 연구에 필요한 피험자의 수는 반복된 기본 양적 MRI 스캔의 변동 계수와 개입 후 플라크 부피(일차 종료점)의 변화에 ​​따라 달라집니다. 이러한 매개변수는 제안된 파일럿 연구에 의해 정의됩니다.

10.0 데이터 수집, 모니터링 및 AE 보고

10.1 증례 보고 양식

사례 보고서 양식(CRF)은 각 주제에 대해 제공됩니다. 피험자는 연구 문서에서 이름으로 식별되어서는 안 됩니다. 피험자는 환자 식별 번호(PIN) 및 연구 식별 번호(SID)로 식별됩니다. CRF의 모든 데이터는 검정 잉크로 읽기 쉽게 기록되거나 입력됩니다. 잘못된 항목을 한 줄로 긋고 그 옆에 올바른 정보를 추가하여 수정합니다. 정정은 조사자 또는 지정된 자격을 갖춘 개인이 이니셜과 날짜를 기입합니다. 프로토콜에 명시된 대로 획득되지 않은 요청 정보는 CRF에 "완료되지 않음"(ND) 또는 "해당되지 않음"(NA)으로 표시됩니다.

10.2 데이터 관리

CRF 설계 및 데이터 관리는 PI 및 연구 보조원이 수행합니다.

10.3 모니터링

PI는 정확성, 완전성 및 가독성을 위해 연구 기록을 검토합니다. 조사자 또는 지정된 자격을 갖춘 개인은 연구 문서(예: 동의서 양식, 약물 유통 양식, 사례 보고서 양식) 및 관련 병원 또는 진료소 기록을 식품의약국(FDA)에서 데이터 확인을 위해 검사할 수 있도록 합니다.

10.4 부작용(AE) 보고

유해 경험(AE)은 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이며 그러한 사건은 유해 경험 사례 보고서 양식에 기록될 것입니다. AE는 제품의 사용과 관련이 있는지 여부에 관계없이 연구 약물의 사용과 시간적으로 관련된 신체의 구조, 기능 또는 화학의 바람직하지 않고 의도하지 않은 변화로 정의됩니다. AE는 3점 척도(경증, 중증도) 및 할당된 약물 관계로 등급이 매겨집니다.

심각하거나 예상치 못한 부작용은 24시간 이내에 FDA와 펜실베니아 대학의 IRB에 보고됩니다. 유해 사례는 치명적이거나 생명을 위협하거나 입원 환자 입원 또는 입원 기간 연장을 초래할 때 심각한 것으로 정의됩니다. 또한 악성 종양의 발생은 항상 심각한 부작용으로 간주됩니다. 이상 반응은 Niaspan 또는 HMGCoA 환원 효소 억제제 요법과 동시에 발생, 중증도 또는 빈도가 이전에 보고되지 않은 경우 예상치 못한 것으로 간주됩니다.

11.0 윤리적 고려 사항

11.1 기관 심사 위원회(IRB)

연구 프로토콜은 펜실베이니아 대학의 인간과 관련된 연구 위원회에서 검토할 것입니다. IRB와의 승인서 및 서신 사본은 조사관이 보관합니다.

11.2 사전 동의

서면 동의서는 연구의 목적과 약물 치료의 가능한 부작용에 대한 적절한 설명 후 연구에 참여하는 모든 지원자로부터 얻을 것입니다.

11.3 주제 기밀성

이 연구 중에 수집된 의료 정보는 법에서 요구하는 경우를 제외하고 기밀로 취급됩니다. 미국 식품의약국을 포함한 규제 당국은 수집된 정보의 정확성을 확인하기 위해 의료 기록을 검토할 수 있습니다. 피험자는 모든 연구 문서에서 이름으로 식별되지 않으며, 결과가 발표되더라도 피험자의 신원은 공개되지 않습니다.

참조

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