Carotid aterosklerose regression ved magnetisk resonansvurdering.

FULD PROTOKOL

1.0 SYNOPSIS Det primære formål med denne randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede pilotundersøgelse er at afgøre, om behandlinger, der sigter mod at sænke LDL-kolesterol (HMGCoA-reduktasehæmmer - simvastatin) eller øge HDL-kolesterol (Niaspan) vil inducere regression af carotid aterosklerotisk plak in vivo MR billeddannelsesteknikker. MR-plakmorfologi ved baseline vil blive sammenlignet med den efter 6 og 12 måneders behandling, og ændringer i MR-karakteristika vil blive sammenlignet med ændringer i lipoproteinparametre og urinisoprostaner. Effekten af ​​moderat LDL-reduktion, aggressiv LDL-reduktion og kombinationen af ​​aggressiv LDL-reduktion og HDL-forhøjelse på MR-plakkarakteristika vil blive sammenlignet ved tilfældigt at tildele personer (n=69) med carotissygdom (>30 % stenose ved ultralydskriterier) til en af tre behandlingsarme;

1. Simvastatin 20 mg dagligt og placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatin 80 mg dagligt og placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatin 20 mg dagligt og aktivt Niaspan (n=23) Behandlingsgruppe 2 og 3 vil have nogenlunde tilsvarende LDL-sænkning på grund af den synergistiske LDL-sænkende effekt af kombinationen af ​​simvastatin og Niaspan.

2.0 BAGGRUND Aterosklerotisk carotissygdom er den største enkeltstående ætiologiske faktor, der er kendt for at producere fokal cerebral iskæmi (1). Kun en lille procentdel af patienter med asymptomatisk aterosklerose i halsen udvikler slagtilfælde, men størstedelen af ​​disse har ingen advarselssymptomer. Graden af ​​intern carotisstenose ved ultralyd angiografi, de mest almindelige metoder til at vurdere risikoen for slagtilfælde, er dårlige prædiktorer for slagtilfælde hos patienter med asymptomatisk carotis aterosklerose (2), og kliniske risikofaktorer har en høj prævalens, men en lav relativ risiko for slagtilfælde i disse patienter. De fleste plaksprængninger forekommer i ustabile lipidrige plaques med tynde fibrøse hætter svækket af inflammation og apoptose (3). De morfologiske karakteristika af carotis plaques kan således give vigtig information vedrørende iskæmisk risiko for carotislæsioner. Vi og andre bruger højopløsnings MR-billeddannelse (4-6) til at differentiere carotis plaque-elementer såsom lipidkernen, den fibrøse hætte og blødning med det ultimative mål at bestemme det iskæmiske potentiale af carotis aterosklerotiske plaques.

Lipidsænkende behandling med statiner betragtes som standardbehandling til patienter med åreforkalkning og hyperkolesterolæmi (7-9). Statinbehandling reducerer LDL-kolesterolniveauer, kardiovaskulære hændelser og dødsfald og forsinker progressionen af ​​åreforkalkning som vurderet ved non-invasiv intima-medietykkelse (IMT) på carotis ultralyd (10). Den optimale grad af LDL-kolesterolsænkning med statiner hos patienter med åreforkalkning er dog fortsat uklar (7,8) - der er således en række igangværende store kliniske forsøg, der sammenligner effekten af ​​lav dosis med høje doser statiner på kardiovaskulære effekter hos patienter med koronar åreforkalkning (f.eks. "Behandling mod nye mål"). Lavt HDL-kolesterol er en uafhængig risikofaktor for udvikling og progression af åreforkalkning (11). Niacin er en af ​​få effektive terapier, der signifikant hæver HDL-niveauer og viste sig at reducere kardiovaskulære hændelser hos patienter med kendt koronar åreforkalkning forud for udviklingen af ​​statiner (12,13). Øget HDL menes at fremme omvendt kolesteroltransport fra det perifere væv, herunder aterosklerotisk plak (14-16). I øjeblikket betragtes niacin ikke som standardbehandling hos patienter med kendt aterosklerose. Niaspan er en ny kontrolleret frigivelsesform af niacin, der administreres én gang dagligt, tolereres bedre end krystallinsk niacin, som gives 3 gange dagligt (17,18). Det har vist sig at resultere i en stigning på mere end 30 % i HDL-kolesterol, og foreløbige data tyder på, at det er sikkert og effektivt og ikke forbundet med hepatotoksicitet (19). I den foreslåede undersøgelse vil patienter (n=60) med carotissygdom (>30 % stenose ved ultralydskriterier) blive tilfældigt tildelt en af ​​tre behandlingsarme;

1. Simvastatin 20 mg dagligt og placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatin 80 mg dagligt og placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatin 20 mg dagligt og aktivt Niaspan (n=23) Effekten af ​​Simvastatin 10 mg (moderat LDL-reduktion), Simvastatin 80 mg (aggressiv LDL-reduktion) og kombinationen af ​​Simvastatin og Niaspan (aggressiv LDL-reduktion og HDL-forhøjelse) på MR-plakkarakteristika vil blive sammenlignet.

3.0 MÅL

Det primære formål med denne randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede pilotundersøgelse er at afgøre, om behandlinger, der sigter mod at sænke LDL-kolesterol (HMGCoA-reduktasehæmmere - statiner) eller øge HDL-kolesterol (Niaspan) vil inducere regression af carotis aterosklerotisk plak in vivo ved hjælp af MRI-billeddannelse teknikker. MR-plakmorfologi ved baseline vil blive sammenlignet med den efter 6 og 12 måneders behandling, og ændringer i MR-karakteristika vil blive sammenlignet med ændringer i lipoproteinparametre og urinisoprostaner.

3.1 Primært endepunkt Det primære endepunkt er ændringen i carotis plaquevolumen ved MR efter 12 måneders behandling.

3.2 Sekundære slutpunkter

1. - ændring i carotis plaque lipidindhold ved MR efter 12 måneder
2. - ændring i lipidparametre efter 12 måneder
3. - ændring i urinudskillelse af isoprostan efter 12 måneder

4.0 STUDIEDESIGN

4.1 Beskrivelse

Denne undersøgelse vil være randomiseret, dobbeltblind og placebokontrolleret. Tres patienter vil blive tilfældigt tildelt (1) Simvastatin 20 mg og placebo Niaspan, (2) Simvastatin 80 mg og placebo Niaspan eller (3) Simvastatin 20 mg og aktivt Niaspan. Undersøgelsen vil involvere 6 ambulante besøg på General Clinical Research Center (GCRC) på Hospitalet ved University of Pennsylvania. Hvert besøg varer cirka 2 timer.

4.2 Antal emner

Tres ni (69) forsøgspersoner med kendt carotis aterosklerose vil blive undersøgt.

5.0 STUDIEBEFOLKNING

Kilde til emner

Forsøgspersoner med carotissygdom, identificeret ved (1) rutinemæssige carotis-ultralydsundersøgelser ved de vaskulære laboratorier ved University of Pennsylvania Health System og VA Medical Center, og (2) gennem lokal annonce vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil blive kontaktet ved brev, hvor de inviteres til at deltage i undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive screenet i henhold til følgende inklusions- og eksklusionskriterier;

Inklusionskriterier Alder >18 og <90 år Evne til at give skriftligt informeret samtykke Carotisstenose på >30 % ved ultralydskriterier LDL-kolesterolniveau på >100mg/dl Systolisk BP < 170 og diastolisk BP < 100 under hviletilstand Negativ graviditetstest hvis kvinde den fødedygtige potentiale

Eksklusionskriterier Nylig (< 3 måneder) anamnese med slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, myokardieinfarkt, ustabil angina eller kritisk lemmeriskæmi, kontraindikationer til MR (klaustrofobi, tilstedeværelse af pacemakere, defibrillatorer, metalfremmedlegemer), anamnese med bivirkning/bivirkning på HMGCoA-reduktasehæmmer, Niaspan eller niacin, Dårligt kontrolleret diabetes (HbA1c >8%), Anamnese med myositis, leversygdom eller unormale LFT'er, Behov for kombinationsbehandling til kontrol af svær hyperlipidæmi, Unormal LFT (>2 gange øvre normalgrænse) , Aktiv infektion eller malignitet.

6.0 STUDIEPROCEDURER Undersøgelsen vil involvere 6 ambulante besøg på General Clinical Research Center (GCRC) på Hospitalet ved University of Pennsylvania. Hvert besøg varer cirka 2 timer.

6.1 Forbehandlingsperiode Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at komme til GCRC for et screeningsbesøg. Under dette besøg vil en komplet sygehistorie og fysisk undersøgelse blive udført. Dosering af al kronisk medicin vil blive registreret. Rygliggende hvilende blodtryk, et elektrokardiogram og følgende fastende rutine laboratorieundersøgelser vil blive udført; Hæmatologi; hæmoglobin, hæmatokrit, MCV, hvidt blodtal og blodpladetal Blodkemi; natrium, kalium, klorid, kreatinin, fastende glukose, albumin, alkalisk fosfatase, total bilirubin, AST, ALT, urinsyre totalt kolesterol, LDL, HDL, triglycerider lipoprotein (a) og HbA1c.

Urinalyse Urinary HCG - til kvinder i den fødedygtige alder. Kvalificerede forsøgspersoner vil gennemgå en fuldstændig kostvurdering af GCRC-forskningsdiætisten ved hjælp af et kvantitativt spørgeskema. Forsøgspersoner vil blive instrueret i at overholde anbefalede AHA-diætretningslinjer, således at kostens indtag af makronæringsstoffer, herunder fedt og kolesterol, vil være ens for alle forsøgspersoner. Diætoverholdelse vil blive overvåget ved baseline og ved hvert studiebesøg ved 24-timers tilbagekaldelse af diætindtagelse. Diætanalysesystemet (DIETSYS) vil blive brugt til at analysere fødevarefrekvensspørgeskemaerne, og Food Processor Plus (ver 6.0) vil blive brugt til at analysere kosttilbagekaldelser.

6.2 Samtidig behandling Brugen af ​​de fleste samtidige lægemidler vil ikke være begrænset i undersøgelsesperioden. Faktisk vil brug af aspirin og antihypertensive terapier blive tilskyndet, når det er relevant. Lipidsænkende medicin, andre end dem i undersøgelsen, vil blive stoppet før randomisering. For eksempel vil alle HMGCoA-reduktasehæmmere blive erstattet af simvastatin på tidspunktet for randomisering.

6.3 Behandlingsperiode Kvalificerede forsøgspersoner vil blive bedt om at indsamle en 12-timers urinprøve før randomisering og bringe dem til GCRC om morgenen randomisering, hvor de vil blive behandlet og opbevaret indtil analyse. Baseline-blodprøver vil blive indsamlet til hæmatologi, kemi og lipoproteinanalyse som pr. screening. Forsøgspersonerne vil gennemgå mikro-MR-scanninger af halspulsårerne i MR-centret ved siden af ​​GCRC. En undergruppe af frivillige (n=10) vil blive bedt om at gennemgå en anden baseline MR-scanning inden for en uge efter den første scanning for at bestemme reproducerbarheden af ​​den kvantitative MR-teknik. Forsøgspersoner vil derefter blive randomiseret på en dobbeltblind måde til (1) Simvastatin 20 mg og placebo Niaspan, (2) Simvastatin 80 mg og placebo Niaspan eller (3) Simvastatin 20 mg og aktiv Niaspan. Simvastatin-tabletter vil blive leveret af Merck Pharmaceuticals, producenten af ​​Simvastatin. Niaspan-tabletter (500 mg) og matchende placebo vil blive leveret af KOS, firmaet, der fremstiller Niaspan. Niaspan vil blive titreret i henhold til kliniske retningslinjer - 500 mg ved sengetid i 1 måned, 1000 mg ved sengetid i den næste måned og til sidst 2000 mg ved sengetid i resten af ​​undersøgelsen. Ved randomiseringsbesøget vil disse specifikke instruktioner til titrering af Niaspan eller placebo (givet i matchende tabletter på en identisk måde) blive diskuteret og givet til hvert forsøgsperson med en måneds forsyning af forsøgslægemiddel.

Både Niaspan (KOS Pharmaceuticals) og simvastatin (Zocor; Merck Pharmaceuticals) er kommercielt tilgængelige lægemidler, der er godkendt af FDA til behandling af hyperlipidæmi ved de doser, formulering og administrationsvej, der er foreslået i denne undersøgelse.

Genbesøg vil være planlagt til 1, 3, 6 og 12 måneder. Ved hvert af disse besøg vil der blive foretaget fysisk undersøgelse og blodprøver (hæmatologi, kemi, fastende lipoproteiner). Derudover vil der blive udført urinopsamlinger og MR-undersøgelser efter 6 og 12 måneder. Kendte bivirkninger, såsom rødmen og muskelkramper vil blive screenet for ved hvert besøg. Forsøgspersoner vil blive afbrudt fra undersøgelsen af ​​følgende årsager;

1. uacceptable bivirkninger fra undersøgelsesmedicinen
2. stigning i enten ALAT eller ASAT større end 3 gange øvre normalgrænse
3. HbA1c>9 %
4. urinsyre >11,0
5. graviditet

Kvalificerede forsøgspersoner vil blive bedt om at øge undersøgelsesmedicinen til 2000 mg dagligt ved sengetid efter den anden måned. Ethvert forsøg vil blive gjort på at titrere Niaspan/placebo til 2000 mg pr. dag, men hvis dette ikke er muligt, vil forsøgspersonen blive fastholdt på den maksimalt opnåelige dosis. Studiets varighed er 12 måneder. Alle vurderinger vil blive foretaget af personale, der er blindet for undersøgelsesbehandlingen.

6.4 Undersøgelsens varighed Varigheden af ​​hele undersøgelsen vil være ca. 18 måneder. Den faktiske behandling med lægemiddel vil være af 12 måneders varighed. Hvert forsøgsperson vil gennemgå screening ca. 2 uger før randomisering, og det forventes, at forsøgspersoner vil blive tilmeldt over en periode på 6 måneder.

6.5 For tidlig tilbagetrækning fra undersøgelsen

En frivillig kan trækkes tilbage fra forsøget af følgende årsager:

• Enhver uønsket hændelse, som efterforskeren mener kan berettige tilbagetrækning,
• Dårlig overholdelse menes at berettige tilbagetrækning af efterforskeren,
• Frivilligs ønske om at trække sig fra studiet til enhver tid,
• Protokol eller overtrædelse af adgangskriterier,
• Graviditet.

Årsagerne til tilbagetrækningen og det endelige resultat i tilfælde af uønskede hændelser vil blive dokumenteret på Case Report Form. Forsøgspersoner, der ikke gennemfører undersøgelsen, vil blive erstattet.

7.0 EFFEKTIVITETSVURDERING

7.0 Variabler, der skal måles til effektivitetsvurdering Magnetisk resonansbilleddannelse af carotis aterosklerotiske plaques: En række MRI-teknikker er blevet optimeret til at tillade tilstrækkelig opløsning til at bestemme størrelsen og sammensætningen af ​​aterosklerotisk plak. Disse omfatter "sort-blod" billeddannelsesteknikker, hurtige spin ekkosekvenser og fedtundertrykkelsesteknikker foruden tilpassede spoler (4-6). Tilpassede overfladespoler vil blive konstrueret for yderligere at forbedre signal-til-støj-forholdet. Mens spolerne og nogle af sekvenserne ikke er FDA-godkendte, da de er specialbyggede, falder de alle ind under kategorien "enheder med ikke-betydelig risiko". Disse teknikker er allerede blevet etableret til dette formål på MRI-centret på Hospitalet ved University of Pennsylvania. Billeddannelsesprotokollen består af en kombination af sort blod (hurtigt spin ekko og dobbelt inversion gendannelse hurtig spin ekko sekvenser) og lys blod billeddannelse (time-of-flight MRA sekvens) for at opnå optimal kontrast mellem det arterielle lumen og karvæggen. Specifikt opnås følgende sekvenser: (1) 3D flyvetid (TOF) MRA af carotisbifurkationen; (2) aksialt T1-vægtet hurtigspin-ekko; (3) aksial protondensitetsvægtet vægtet dobbelt inversion genvinding hurtigt spin ekko (DIR-FSE) gennem plak; og (4) aksial T2-vægtet vægtet DIR-FSE gennem plak. Samlet plakvolumen vil blive kvantificeret som følger;

Plaquevolumen = (computerstøttet beregning af område af interesse-ROI) x (skivetykkelse) x (antal skiver).

Plaquesammensætning vil blive estimeret ved hjælp af etablerede billeddannelseskriterier for de 4 billedkontrastvægtninger (tabel 1).

Tabel 1 Kriterier anvendt til identifikation af plakbestanddele. TOF T1-W PD-W T2-W Forkalkning Lav Lav Lav Lav Blødning Høj Høj/Moderat Variabel Variabel Lipidkerne Moderat Høj Høj Variabel Fibrøs hætte Moderat/Lav Moderat Høj Variabel Bemærk: Intensitetsdeskriptorer er i forhold til intensiteten af ​​sternocleidomastoideus muskel.

Lipoproteinbestemmelse: Totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, lipoprotein (a) og triglyceridniveauer vil blive bestemt ved standardiserede teknikker i det rutinemæssige kemiske laboratorium på Hospitalet ved University of Pennsylvania.

Urinære isoprostaner: Urinære isoprostaner vil blive målt ved massespektrometri / gaskromatografi (GC / MS) som tidligere beskrevet af PI (20). Efter tilsætning af en deutereret isoprostan intern standard, ekstraheres urinprøver fra den vandige matrix ved fastfaseekstraktionsteknikker, renses ved tyndtlagskromatografi, derivatiseres og analyseres ved GC/MS i negativ ion kemisk ionisering (NICI) mode. Kvantificering udføres ved at tage forholdet mellem arealet under toppen af ​​den ion, der repræsenterer den endogene forbindelse, og den interne standard. Alle forsøgspersoner, der fuldfører undersøgelsen, vil blive anset for at kunne evalueres med henblik på effektivitetsvurdering.

7.2 Kriterier for evaluering af effektivitetsvurdering

Alle forsøgspersoner, der gennemfører undersøgelsen, vil blive betragtet som evaluerbare til vurdering af effektiviteten.

8.0 SIKKERHEDSVURDERING

8.1 Variabler, der skal måles til sikkerhedsvurdering

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal overvåges omfatter

1. symptomer (rødmen, mavesmerter, træthed)
2. transaminaser
3. HbA1c
4. urinsyre

8.2 Kriterier for evaluerbarhed af sikkerhedsvurdering

Alle forsøgspersoner, der indgår i forsøget, vil blive betragtet som evaluerbare med henblik på sikkerhedsvurdering.

9.0 STATISTISKE OVERVEJELSER

Der er i øjeblikket ingen tilgængelige data om virkningen af ​​terapier på carotis aterosklerotisk plakmorfologi ved brug af MR, som kan baseres på prøvestørrelsesestimater. Derfor er stikprøvestørrelser baseret på ønsket om at indhente pilotdata for at tillade bestemmelse af de faktiske tal, der kræves til en undersøgelse, der undersøger både MR-karakteristika og kliniske endepunkter. En prøvestørrelse på 69 (23 forsøgspersoner pr. arm) vil give 80 % kraft til at detektere den hypoteseforskelle (15 %) i det primære endepunkt (plaquevolumen) mellem 2 forskellige behandlingsarme ved en alfa på 0,05. Antallet af forsøgspersoner, der er nødvendige for fremtidige kliniske studier i fuld skala, vil afhænge af variationskoefficienten for gentagne kvantitative MR-scanninger og ændringen i plakvolumen (primært slutpunkt) efter en intervention. Disse parametre vil blive defineret af den foreslåede pilotundersøgelse.

10.0 DATAINDSAMLING, OVERVÅGNING OG AE-RAPPORTERING

10.1 Sagsindberetningsskemaer

Case Report Forms (CRF'er) vil blive udleveret for hvert emne. Emner må ikke identificeres ved navn på nogen undersøgelsesdokumenter. Forsøgspersoner vil blive identificeret ved hjælp af patientens identifikationsnummer (PIN) og undersøgelsens identifikationsnummer (SID). Alle data på CRF vil være læseligt registreret med sort blæk eller skrevet. Rettelser vil blive foretaget ved at strege den forkerte indtastning med en enkelt linje igennem den og derefter tilføje den korrekte information ved siden af ​​den. Rettelserne vil blive paraferet og dateret af efterforskeren eller udpeget kvalificeret person. Enhver anmodet information, der ikke er opnået som specificeret i protokollen, vil blive angivet på CRF'erne som "ikke udført" (ND) eller "ikke relevant" (NA).

10.2 Datastyring

CRF-designet og datastyringen vil blive udført af PI og forskningsassistenter.

10.3 Overvågning

PI vil gennemgå forskningsoptegnelserne for nøjagtighed, fuldstændighed og læsbarhed. Investigatoren eller den udpegede kvalificerede person vil stille undersøgelsesdokumenter (f.eks. samtykkeformularer, formularer til lægemiddeldistribution, formularer til sagsrapporter) og relevante hospitals- eller klinikjournaler tilgængelige for inspektion af Food and Drug Administration (FDA) for overensstemmelse med dataene.

10.4 Rapportering af uønskede oplevelser (AE).

Uønskede oplevelser (AE'er) vil blive overvåget gennem hele undersøgelsen, og sådanne hændelser vil blive registreret på formularerne til rapport om uønskede oplevelser. En AE er defineret som enhver ugunstig og utilsigtet ændring i kroppens struktur, funktion eller kemi, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​undersøgelsesmedicinen, uanset om den anses for at være relateret til brugen af ​​produktet eller ej. Bivirkningerne vil blive bedømt på en tre-punkts skala (mild, moderat svær) og et lægemiddelforhold tildelt.

Alle alvorlige eller uventede bivirkninger vil blive rapporteret inden for 24 timer til FDA og IRB ved University of Pennsylvania. Bivirkninger defineres som alvorlige, når de er dødelige, livstruende eller resulterer i indlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse. Derudover betragtes forekomsten af ​​malignitet altid som alvorlige bivirkninger. Bivirkninger betragtes som uventede, hvis deres forekomst eller sværhedsgrad eller hyppighed ikke tidligere er blevet rapporteret i forbindelse med behandling med Niaspan eller HMGCoA-reduktasehæmmer.

11.0 ETISKE OVERVEJELSER

11.1 Institutional Review Board (IRB)

Studieprotokollen vil blive gennemgået af komiteen for undersøgelser, der involverer mennesker ved University of Pennsylvania. En kopi af godkendelsesbrevet og korrespondance med IRB vil blive opbevaret af efterforskerne.

11.2 Informeret samtykke

Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle frivillige, der deltager i undersøgelsen efter fyldestgørende forklaring af formålet med undersøgelsen og mulige bivirkninger af lægemiddelbehandlingen.

11.3 Emnets fortrolighed

De medicinske oplysninger, der indsamles under denne undersøgelse, vil blive behandlet fortroligt, undtagen hvad der måtte være påkrævet ved lov. Regulerende myndigheder, herunder US Food and Drug Administration, kan gennemgå lægejournalerne for at verificere nøjagtigheden af ​​de indsamlede oplysninger. Forsøgspersoner vil ikke blive identificeret ved navn på nogen undersøgelsesdokumenter, og hvis resultaterne offentliggøres, vil forsøgspersonernes identitet ikke blive afsløret.

REFERENCER

1. Gelabert HA og Moore WS. Carotis endarterektomi: nuværende status. Curr Prob Surg 1991; XXVIII: 187-262.
2. Moneta GL, Taylor DC, Zierler RE, Kazmers A, Beach K og Stradness DE. Asymptomatisk højgradig indvendig halspulsårestenose: er stratificering i henhold til risikofaktorer eller dobbeltspektralanalyse mulig. J Vasc Surg 1989; 10:475.
3. Libby P, Li H. Vaskulær celleadhæsionsmolekyle-1 og aktivering af glatte muskelceller under aterogenese. J Clin Invest 1993; 92: 538-539
4. Skinner MP, Yuan C, Mitsumori L, Hayes CE, Raines EW, Nelson JA, Ross R. Seriel magnetisk resonansbilleddannelse af eksperimentel åreforkalkning detekterer læsionens fine struktur, progression og komplikationer in vivo. Naturmedicin 1995; 1: 69-73.
5. Toussaint J-F, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. T2-vægtet kontrast til NMR-karakterisering af human aterosklerose. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1533-42.
6. Toussaint J-F, LaMuraglia GM, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. Magnetisk resonans billeder lipid, fibrøse, forkalkede hæmoragiske og trombotiske komponenter af human aterosklerose in vivo. Oplag 1996; 94: 932-938.
7. Skandinavisk Simvastatin Survival Study Group. Randomiseret forsøg med kolesterolsænkning hos 4444 patienter med koronar hjertesygdom: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89.
8. Ridker, P. M., N. Rifai, M. A. Pfeffer, F. M. Sacks, L. A. Moye, S. Goldman, G. C. Flaker og E. Braunwald. Inflammation, pravastatin og risikoen for koronare hændelser efter myokardieinfraktioner hos patienter med gennemsnitlige kolesterolniveauer. Efterforskere af kolesterol og tilbagevendende hændelser (CARE). Oplag 1998; 98:839-844.
9. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ et al; på vegne af REGRESS-studiegruppen. Virkninger af lipidsænkning af pravastatin på progression og regression af koronararteriesygdom hos symptomatiske mænd med normale til moderat forhøjede serumkolesterolniveauer. Regressionsvækst-evalueringsstatinstudiet (REGRESS). Oplag 1995; 91: 2528-40.
10. Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW, McGovern ME, Furberg CD. Pravastatin, lipider og åreforkalkning i halspulsårerne (PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75: 455-9.
11. Vega, G. L. og S. M. Grundy. Hypoalphalipoproteinæmi (low high density lipoprotein) som en risikofaktor for koronar hjertesygdom. Curr. Opin. Lipidol. 1996; 7:209-216.
12. Canner, P.L., K.G. Berge, N.K. Wenger, J. Stamler, L. Friedman, R.J. Prineas og W. Friedwald. Femten års dødelighed hos patienter med koronarmedicinprojekt: Langsigtet fordel med niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255.
13. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin-Hemphill L. Gavnlige virkninger af colestipol-niacin-terapi på koronar åreforkalkning og koronar venøse bypass-transplantater. JAMA 1987; 257: 3233-3240.
14. Reichl, D. og N.E. Miller. Patofysiologi af omvendt kolesteroltransport. Indsigt fra arvelige lidelser i lipoproteinmetabolisme. Arteriosclerosis 1989; 9: 785-797.
15. Plump AS, Scott CJ, Breslow JL. Humant apolipoprotein A-I-genekspression øger højdensitetslipoprotein og undertrykker åreforkalkning i mus med apolipoprotein E-mangel. Proc Natl Acad Science 1994; 91: 9607-9611.
16. Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B. Stimulering af fækal steroidudskillelse efter infusion af rekombinant proapolipoprotein A-I. Potentiel omvendt kolesteroltransport hos mennesker. Oplag 1999; 100: 594-598.
17. Rosenson, R.S. 1993. Lave niveauer af high-density lipoprotein kolesterol (hypoalphalipoproteinemia): en tilgang til behandling. Arch Intern Med 1993; 153:1528-1538.
18. Alderman JD, Pasternak RC, Sacks FM, Smith HS, Monrad ES, Grossman W. Effekt af en modificeret, veltolereret niacin-kur på serum totalt kolesterol, højdensitetslipoprotein og forholdet mellem kolesterol og højdensitetslipoprotein. Am J Cardiol 1989; 64: 725-729.
19. Morgan, J.M., D.M. Capuzzi, J.R. Guyton, R.M. Centor, R. Goldberg, D.C. Robbins, D. Dipette, S. Jenkins og S. Marcovina. Behandlingseffekt af Niaspan, et niacin med kontrolleret frigivelse, hos patienter med hyperkolesterolæmi: et placebokontrolleret forsøg. J Cardiovasc Pharm Ther 1996; 1:195-202.
20. Reilly MP, Pratico D, Delanty N, DiMinno G, Tremoli E, Rader D, Kapoor S, Lawson JA, Rokach J, FitzGerald GA. Øget biosyntese af distinkte F2-isoprostaner ved hyperkolesterolæmi. Oplag 1998; 98: 2822-2828.