Regresión de la aterosclerosis carotídea en la evaluación por resonancia magnética.

PROTOCOLO COMPLETO

1.0 SINOPSIS El objetivo principal de este estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo es determinar si las terapias destinadas a reducir el colesterol LDL (inhibidor de la reductasa HMGCoA - simvastatina) o aumentar el colesterol HDL (Niaspan) inducirán la regresión de la placa aterosclerótica carotídea in vivo usando Técnicas de imagen por resonancia magnética. La morfología de la placa de RM al inicio del estudio se comparará con la de después de 6 y 12 meses de tratamiento y los cambios en las características de la RM se compararán con los cambios en los parámetros de lipoproteínas y los isoprostanos urinarios. El efecto de la reducción moderada de LDL, la reducción agresiva de LDL y la combinación de reducción agresiva de LDL y elevación de HDL en las características de la placa de resonancia magnética se comparará mediante la asignación aleatoria de sujetos (n = 69) con enfermedad carotídea (> 30 % de estenosis según criterios ecográficos) a uno de tres brazos de tratamiento;

1. Simvastatina 20 mg diarios y placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatina 80 mg diarios y placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatina 20 mg diarios y Niaspan activo (n=23) Los grupos de tratamiento 2 y 3 tendrán una reducción de LDL aproximadamente equivalente debido al efecto sinérgico de reducción de LDL de la combinación de simvastatina y Niaspan.

2.0 ANTECEDENTES La enfermedad carotídea aterosclerótica es el principal factor etiológico conocido que produce isquemia cerebral focal (1). Solo un pequeño porcentaje de pacientes con aterosclerosis carotídea asintomática desarrollan un accidente cerebrovascular, pero la mayoría de estos no tienen síntomas de advertencia. El grado de estenosis carotídea interna en la angiografía por ultrasonido, los métodos más comunes para evaluar el riesgo de accidente cerebrovascular, son malos predictores de accidente cerebrovascular en pacientes con aterosclerosis carotídea asintomática (2) y los factores de riesgo clínicos tienen una alta prevalencia pero un riesgo relativo bajo de accidente cerebrovascular en pacientes con aterosclerosis carotídea asintomática (2). estos pacientes. La mayoría de las rupturas de placa ocurren en placas inestables ricas en lípidos con finas capas fibrosas debilitadas por la inflamación y la apoptosis (3). Por lo tanto, las características morfológicas de las placas carotídeas pueden proporcionar información importante sobre el riesgo isquémico de las lesiones carotídeas. Nosotros, y otros, estamos utilizando imágenes de RM de alta resolución (4-6) para diferenciar los elementos de la placa carotídea, como el núcleo lipídico, la cubierta fibrosa y la hemorragia, con el objetivo final de determinar el potencial isquémico de las placas ateroscleróticas carotídeas.

La terapia hipolipemiante con estatinas se considera tratamiento estándar para pacientes con aterosclerosis e hipercolesterolemia (7-9). La terapia con estatinas reduce los niveles de colesterol LDL, los eventos cardiovasculares y la muerte, y retrasa la progresión de la aterosclerosis según lo evaluado por el espesor íntima-media (IMT) no invasivo en la ecografía de la carótida (10). Sin embargo, el grado óptimo de reducción del colesterol LDL con estatinas en pacientes con aterosclerosis sigue sin estar claro (7,8); por lo tanto, hay una serie de grandes ensayos clínicos en curso que comparan el efecto de dosis bajas con dosis altas de estatinas sobre los efectos cardiovasculares en pacientes con aterosclerosis coronaria (por ejemplo, "Tratamiento para nuevos objetivos"). El colesterol HDL bajo es un factor de riesgo independiente para el desarrollo y progresión de la aterosclerosis (11). La niacina es una de las pocas terapias efectivas que eleva significativamente los niveles de HDL y se demostró que reduce los eventos cardiovasculares en pacientes con aterosclerosis coronaria conocida antes del desarrollo de las estatinas (12,13). Se cree que el aumento de HDL promueve el transporte inverso de colesterol desde los tejidos periféricos, incluida la placa aterosclerótica (14-16). Actualmente, la niacina no se considera una terapia estándar en pacientes con aterosclerosis conocida. Niaspan es una nueva forma de niacina de liberación controlada que se administra una vez al día y se tolera mejor que la niacina cristalina que se administra 3 veces al día (17,18). Se ha demostrado que produce un aumento de más del 30 % en el colesterol HDL y los datos preliminares sugieren que es seguro y eficaz y que no está asociado con hepatotoxicidad (19). En el estudio propuesto, los pacientes (n=60) con enfermedad de la carótida (>30 % de estenosis según los criterios ecográficos) se asignarán al azar a uno de los tres brazos de tratamiento;

1. Simvastatina 20 mg diarios y placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatina 80 mg diarios y placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatina 20 mg diarios y Niaspan activo (n=23) Por lo tanto, el efecto de Simvastatina 10 mg (reducción moderada de LDL), Simvastatina 80 mg (reducción agresiva de LDL) y la combinación de Simvastatina y Niaspan (reducción agresiva de LDL y elevación de HDL) en Se compararán las características de la placa de resonancia magnética.

3.0 OBJETIVOS

El objetivo principal de este estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo es determinar si las terapias destinadas a reducir el colesterol LDL (inhibidores de la HMGCoA reductasa, estatinas) o aumentar el colesterol HDL (Niaspan) inducirán la regresión de la placa aterosclerótica carotídea in vivo utilizando imágenes de resonancia magnética. tecnicas La morfología de la placa de RM al inicio del estudio se comparará con la de después de 6 y 12 meses de tratamiento y los cambios en las características de la RM se compararán con los cambios en los parámetros de lipoproteínas y los isoprostanos urinarios.

3.1 Criterio de valoración principal El criterio de valoración principal es el cambio en el volumen de la placa carotídea en la RM después de 12 meses de tratamiento.

3.2 Puntos Finales Secundarios

1. - cambio en el contenido de lípidos de la placa carotídea en la resonancia magnética después de 12 meses
2. - cambio en los parámetros de lípidos después de 12 meses
3. - cambio en la excreción urinaria de isoprostano después de 12 meses

4.0 DISEÑO DEL ESTUDIO

4.1 Descripción

Este estudio será aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Sesenta pacientes serán asignados aleatoriamente a (1) simvastatina de 20 mg y placebo de Niaspan, (2) simvastatina de 80 mg y placebo de Niaspan o (3) simvastatina de 20 mg y Niaspan activo. El estudio incluirá 6 visitas ambulatorias al Centro de Investigación Clínica General (GCRC) en el Hospital de la Universidad de Pensilvania. Cada visita tendrá una duración aproximada de 2 horas.

4.2 Número de Sujetos

Se investigarán sesenta y nueve (69) sujetos con aterosclerosis carotídea conocida.

5.0 POBLACIÓN DE ESTUDIO

fuente de materias

Se invitará a participar en el estudio a los sujetos con enfermedad de la carótida, identificados en (1) exámenes de ultrasonido de la carótida de rutina en los laboratorios vasculares del Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania y el Centro Médico VA, y (2) a través de anuncios locales. Los sujetos serán contactados por carta invitándolos a participar en el estudio. Los sujetos serán seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión y exclusión;

Criterios de inclusión Edad > 18 y < 90 años Capacidad para dar consentimiento informado por escrito Estenosis carotídea > 30% por criterio ecográfico Nivel de colesterol LDL > 100 mg/dl PA sistólica < 170 y PA diastólica < 100 en condiciones de reposo Prueba de embarazo negativa si es mujer de potencial de procrear

Criterios de exclusión Antecedentes recientes (< 3 meses) de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, angina inestable o isquemia crítica de las extremidades, Contraindicaciones para la RM (claustrofobia, presencia de marcapasos, desfibriladores, cuerpos extraños metálicos), Antecedentes de efectos secundarios/reacciones adversas con inhibidor de la HMGCoA reductasa, Niaspan o niacina, Diabetes mal controlada (HbA1c >8%), Antecedentes de miositis, enfermedad hepática o LFT anormales, Necesidad de terapia combinada para el control de la hiperlipidemia severa, LFT anormal (>2 veces el límite superior normal) , Infección activa o malignidad.

6.0 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO El estudio incluirá 6 visitas ambulatorias al Centro de Investigación Clínica General (GCRC) en el Hospital de la Universidad de Pensilvania. Cada visita tendrá una duración aproximada de 2 horas.

6.1 Período de pretratamiento Se les pedirá a todos los sujetos que vengan a GCRC para una visita de selección. Durante esta visita, se realizará una historia clínica completa y un examen físico. Se registrará la dosis de todos los medicamentos crónicos. Se realizará la presión arterial en reposo en decúbito supino, un electrocardiograma y los siguientes estudios de laboratorio de rutina en ayunas; Hematología; hemoglobina, hematocrito, MCV, conteo de glóbulos blancos y conteo de plaquetas Química sanguínea; sodio, potasio, cloruro, creatinina, glucosa en ayunas, albúmina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, AST, ALT, ácido úrico colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos lipoproteína (a) y HbA1c.

Análisis de orina HCG urinario: para mujeres en edad fértil. Los sujetos elegibles se someterán a una evaluación dietética completa por parte del dietista de investigación de GCRC mediante un cuestionario cuantitativo. Se indicará a los sujetos que cumplan con las pautas dietéticas recomendadas por la AHA para que la ingesta dietética de macronutrientes, incluidas las grasas y el colesterol, sea similar en todos los sujetos. El cumplimiento de la dieta se controlará al inicio del estudio y en cada visita del estudio mediante un recordatorio de 24 horas de la ingesta dietética. El Sistema de Análisis Dietético (DIETSYS) se utilizará para analizar los cuestionarios de frecuencia de alimentos y el Procesador de Alimentos Plus (ver 6.0) se utilizará para analizar los recordatorios dietéticos.

6.2 Tratamiento concurrente El uso de la mayoría de los medicamentos concurrentes no estará restringido durante el período del estudio. De hecho, se alentará el uso de aspirina y las terapias antihipertensivas cuando sea apropiado. Los medicamentos para reducir los lípidos, que no sean los del estudio, se suspenderán antes de la aleatorización. Por ejemplo, todos los inhibidores de la HMGCoA reductasa se reemplazarán por simvastatina en el momento de la aleatorización.

6.3 Período de tratamiento A los sujetos elegibles se les pedirá que recolecten una muestra de orina de 12 horas antes de la aleatorización y que la lleven al GCRC en la mañana de la aleatorización donde serán procesadas y almacenadas hasta el análisis. Se recolectarán muestras de sangre de referencia para análisis de hematología, química y lipoproteínas según el examen. Los sujetos se someterán a exploraciones de micro resonancia magnética de las arterias carótidas en el centro de resonancia magnética adyacente al GCRC. A un subconjunto de voluntarios (n=10) se le pedirá que se someta a una segunda resonancia magnética de referencia dentro de la semana posterior a la primera para determinar la reproducibilidad de la técnica de resonancia magnética cuantitativa. Luego, los sujetos se aleatorizarán de forma doble ciego a (1) simvastatina de 20 mg y placebo de Niaspan, (2) simvastatina de 80 mg y placebo de Niaspan o (3) simvastatina de 20 mg y Niaspan activo. Las tabletas de Simvastatin serán proporcionadas por Merck Pharmaceuticals, el fabricante de Simvastatin. Las tabletas de Niaspan (500 mg) y el placebo correspondiente serán proporcionados por KOS, la empresa que fabrica Niaspan. Niaspan se titulará de acuerdo con las pautas clínicas: 500 mg a la hora de acostarse durante 1 mes, 1000 mg a la hora de acostarse durante el mes siguiente y finalmente 2000 mg a la hora de acostarse durante el resto del estudio. En la visita de aleatorización, estas instrucciones específicas para la titulación de Niaspan o el placebo (administradas en tabletas iguales de manera idéntica) se analizarán y se entregarán a cada sujeto con un suministro de un mes del fármaco del estudio.

Tanto Niaspan (KOS Pharmaceuticals) como la simvastatina (Zocor; Merck Pharmaceuticals) son medicamentos disponibles comercialmente que están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hiperlipidemia en las dosis, formulación y vía de administración propuestas en este estudio.

Las visitas de regreso se programarán para 1, 3, 6 y 12 meses. En cada una de estas visitas se realizará un historial, un examen físico y análisis de sangre (hematología, química, lipoproteínas en ayunas). Además, se realizarán recolecciones de orina y estudios de resonancia magnética a los 6 y 12 meses. Los efectos adversos conocidos, como enrojecimiento y calambres musculares, se evaluarán en cada visita. Los sujetos serán descontinuados del estudio por las siguientes razones;

1. efectos secundarios intolerables de los medicamentos del estudio
2. aumento de ALT o AST superior a 3 veces el límite superior de lo normal
3. HbA1c>9%
4. ácido úrico >11,0
5. el embarazo

A los sujetos elegibles se les pedirá que aumenten la medicación del estudio a 2000 mg diarios a la hora de acostarse después del segundo mes. Se hará todo lo posible para titular Niaspan/placebo a 2000 mg por día, pero si esto no es posible, se mantendrá al sujeto con la dosis máxima alcanzable. La duración del estudio es de 12 meses. Todas las evaluaciones serán realizadas por personal cegado al tratamiento del estudio.

6.4 Duración del Estudio La duración de todo el estudio será de aproximadamente 18 meses. El tratamiento real con el fármaco del estudio tendrá una duración de 12 meses. Cada sujeto se someterá a una evaluación aproximadamente 2 semanas antes de la aleatorización y se anticipa que los sujetos se inscribirán durante un período de 6 meses.

6.5 Retiro prematuro del estudio

Un voluntario puede ser retirado del ensayo por las siguientes razones:

• Cualquier evento adverso que el investigador considere que justifica el retiro,
• Cumplimiento deficiente que justifica la retirada por parte del investigador,
• El deseo del voluntario de retirarse del estudio en cualquier momento,
• Violación del protocolo o de los criterios de entrada,
• El embarazo.

Los motivos del retiro y el resultado final en casos de eventos adversos se documentarán en el Formulario de Informe de Caso. Los sujetos que no completen el estudio serán reemplazados.

7.0 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

7.0 Variables que se medirán para la evaluación de la eficacia Imágenes por resonancia magnética de placas ateroscleróticas carotídeas: se han optimizado varias técnicas de resonancia magnética para permitir una resolución suficiente para determinar el tamaño y la composición de la placa aterosclerótica. Estos incluyen técnicas de imagen de "sangre negra", secuencias de eco de espín rápido y técnicas de supresión de grasa, además de bobinas personalizadas (4-6). Se construirán bobinas de superficie personalizadas para mejorar aún más la relación señal-ruido. Si bien las bobinas y algunas de las secuencias no están aprobadas por la FDA, ya que se fabrican a medida, todas se incluyen en la categoría de "dispositivos de riesgo no significativo". Estas técnicas ya se han establecido para este propósito en el centro de resonancia magnética del Hospital de la Universidad de Pensilvania. El protocolo de imagen consiste en una combinación de sangre negra (secuencias de eco de espín rápido y eco de espín rápido de recuperación de inversión doble) e imágenes de sangre brillante (secuencia MRA de tiempo de vuelo) para lograr un contraste óptimo entre la luz arterial y la pared del vaso. En concreto, se obtienen las siguientes secuencias: (1) MRA de tiempo de vuelo (TOF) 3D de la bifurcación carotídea; (2) eco de espín rápido ponderado en T1 axial; (3) eco de espín rápido de recuperación de doble inversión ponderada por densidad de protones axial (DIR-FSE) a través de la placa; y (4) DIR-FSE ponderado en T2 axial a través de la placa. El volumen total de la placa se cuantificará de la siguiente manera;

Volumen de la placa = (cálculo asistido por computadora de la región de interés-ROI) x (grosor del corte) x (número de cortes).

La composición de la placa se estimará utilizando criterios de imagen establecidos para las 4 ponderaciones de contraste de imagen (Tabla 1).

Tabla 1 Criterios utilizados para la identificación de los constituyentes de la placa. TOF T1-W PD-W T2-W Calcificación Bajo Bajo Bajo Bajo Hemorragia Alto Alto/Moderado Variable Variable Núcleo lipídico Moderado Alto Alto Variable Capa fibrosa Moderado/Bajo Moderado Alto Variable Nota: Los descriptores de intensidad son relativos a la intensidad del músculo esternocleidomastoideo.

Determinación de lipoproteínas: Los niveles de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, lipoproteína (a) y triglicéridos se determinarán mediante técnicas estandarizadas en el laboratorio de química de rutina del Hospital de la Universidad de Pensilvania.

Isoprostanos urinarios: los isoprostanos urinarios se medirán mediante espectrometría de masas/cromatografía de gases (GC/MS) como se describió previamente por el PI (20). Tras la adición de un patrón interno de isoprostano deuterado, las muestras de orina se extraen de la matriz acuosa mediante técnicas de extracción en fase sólida, se purifican mediante cromatografía en capa fina, se derivatizan y se analizan mediante GC/MS en el modo de ionización química de iones negativos (NICI). La cuantificación se logra tomando la relación entre el área bajo el pico del ion que representa el compuesto endógeno y la del estándar interno. Todos los sujetos que completen el estudio se considerarán evaluables para la evaluación de la eficacia.

7.2 Criterios para la evaluabilidad de la evaluación de la eficacia

Todos los sujetos que completen el estudio se considerarán evaluables para la evaluación de la eficacia.

8.0 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

8.1 Variables a medir para la evaluación de la seguridad

Las medidas de seguridad a ser monitoreadas incluyen

1. síntomas (enrojecimiento, dolor abdominal, cansancio)
2. transaminasas
3. HbA1c
4. ácido úrico

8.2 Criterios para la evaluabilidad de la evaluación de la seguridad

Todos los sujetos ingresados ​​en el ensayo se considerarán evaluables para la evaluación de seguridad.

9.0 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Actualmente no hay datos disponibles sobre el efecto de las terapias en la morfología de la placa aterosclerótica de la carótida mediante resonancia magnética en los que basar las estimaciones del tamaño de la muestra. Por lo tanto, los tamaños de muestra se basan en el deseo de adquirir datos piloto para permitir la determinación de los números reales requeridos para un estudio que examina tanto las características de la RM como los criterios de valoración clínicos. Un tamaño de muestra de 69 (23 sujetos por brazo) proporcionará un poder del 80 % para detectar la diferencia hipotética (15 %) en el criterio principal de valoración (volumen de placa) entre 2 brazos de tratamiento diferentes con un alfa de 0,05. El número de sujetos necesarios para futuros estudios clínicos a gran escala dependerá del coeficiente de variación de las resonancias magnéticas cuantitativas basales repetidas y del cambio en el volumen de la placa (punto final primario) después de una intervención. Estos parámetros serán definidos por el estudio piloto propuesto.

10.0 RECOPILACIÓN DE DATOS, MONITOREO E INFORMES DE EA

10.1 Formularios de informe de casos

Se proporcionarán formularios de informe de casos (CRF) para cada sujeto. Los sujetos no deben ser identificados por su nombre en ningún documento del estudio. Los sujetos serán identificados por el número de identificación del paciente (PIN) y el número de identificación del estudio (SID). Todos los datos en el CRF se registrarán de manera legible en tinta negra o mecanografiados. Las correcciones se realizarán tachando la entrada incorrecta con una sola línea y luego agregando la información correcta junto a ella. Las correcciones serán rubricadas y fechadas por el investigador o la persona calificada designada. Cualquier información solicitada que no se obtenga como se especifica en el protocolo se indicará en los CRF como "no realizado" (ND) o "no aplicable" (NA).

10.2 Gestión de datos

El diseño de CRF y la gestión de datos serán realizados por el PI y los asistentes de investigación.

10.3 Monitoreo

El PI revisará los registros de investigación para verificar su exactitud, integridad y legibilidad. El investigador o la persona calificada designada hará que los documentos del estudio (por ejemplo, formularios de consentimiento, formularios de distribución de medicamentos, formularios de informes de casos) y los registros hospitalarios o clínicos pertinentes estén disponibles para su inspección por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la conformación de los datos.

10.4 Informes de experiencias adversas (EA)

Las experiencias adversas (EA) se controlarán durante todo el estudio y dichos eventos se registrarán en los formularios de informes de casos de experiencias adversas. Un AA se define como cualquier cambio desfavorable y no intencionado en la estructura, función o química del cuerpo asociado temporalmente con el uso del medicamento del estudio, se considere o no relacionado con el uso del producto. Los AA se clasificarán en una escala de tres puntos (leve, moderado grave) y se les asignará una relación farmacológica.

Cualquier evento adverso serio o inesperado se informará dentro de las 24 horas a la FDA y al IRB de la Universidad de Pensilvania. Los eventos adversos se definen como graves cuando son mortales, ponen en peligro la vida o resultan en la hospitalización del paciente o en la prolongación de la hospitalización. Además, la aparición de malignidad siempre se considera un advenimiento adverso grave. Los eventos adversos se consideran inesperados si su aparición, gravedad o frecuencia no se han informado previamente en concomitancia con la terapia con inhibidores de la reductasa de HMGCoA o Niaspan.

11.0 CONSIDERACIONES ÉTICAS

11.1 Junta de Revisión Institucional (IRB)

El protocolo de estudio será revisado por el comité de Estudios que involucran Seres Humanos de la Universidad de Pensilvania. Los investigadores conservarán una copia de la carta de aprobación y la correspondencia con el IRB.

11.2 Consentimiento informado

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada voluntario que participe en el estudio después de una explicación adecuada del objeto del estudio y los posibles efectos adversos del tratamiento farmacológico.

11.3 Confidencialidad del sujeto

La información médica recopilada durante este estudio se tratará de forma confidencial, salvo que lo exija la ley. Las autoridades reguladoras, incluida la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., pueden revisar los registros médicos para verificar la exactitud de la información recopilada. Los sujetos no serán identificados por su nombre en ningún documento del estudio y, si los resultados se publican, no se revelará la identidad de los sujetos.

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