Regressão da Aterosclerose Carótida na Avaliação por Ressonância Magnética.

PROTOCOLO COMPLETO

1.0 SINOPSE O objetivo principal deste estudo piloto randomizado, duplo-cego e controlado por placebo é determinar se as terapias destinadas a diminuir o colesterol LDL (inibidor da redutase HMGCoA - sinvastatina) ou aumentar o colesterol HDL (Niaspan) induzirão a regressão da placa aterosclerótica da carótida in vivo usando Técnicas de ressonância magnética. A morfologia da placa de RM no início do estudo será comparada com aquela após 6 e 12 meses de terapia e as mudanças nas características de RM serão comparadas com mudanças nos parâmetros de lipoproteínas e isoprostanos urinários. O efeito da redução moderada de LDL, redução agressiva de LDL e a combinação de redução agressiva de LDL e elevação de HDL nas características da placa de ressonância magnética serão comparados aleatoriamente atribuindo indivíduos (n = 69) com doença carotídea (> 30% de estenose por critérios de ultrassom) a um de três braços de tratamento;

1. Sinvastatina 20 mg ao dia e placebo Niaspan (n=23)
2. Sinvastatina 80 mg ao dia e placebo Niaspan (n=23)
3. Sinvastatina 20 mg por dia e Niaspan ativo (n=23) Os grupos de tratamento 2 e 3 terão redução de LDL aproximadamente equivalente devido ao efeito sinérgico de redução de LDL da combinação de sinvastatina e Niaspan.

2.0 ANTECEDENTES A doença aterosclerótica da carótida é o maior fator etiológico isolado conhecido por produzir isquemia cerebral focal (1). Apenas uma pequena porcentagem de pacientes com aterosclerose carotídea assintomática desenvolve AVC, mas a maioria deles não apresenta sintomas de alerta. O grau de estenose da carótida interna na angiografia por ultrassom, os métodos mais comuns de avaliação do risco de AVC, são preditores ruins de AVC em pacientes com aterosclerose carotídea assintomática (2) e os fatores de risco clínicos têm alta prevalência, mas baixo risco relativo de AVC em esses pacientes. A maioria das rupturas de placa ocorre em placas ricas em lipídios instáveis ​​com capas fibrosas finas enfraquecidas por inflamação e apoptose (3). Assim, as características morfológicas das placas carotídeas podem fornecer informações importantes sobre o risco isquêmico das lesões carotídeas. Nós, e outros, estamos usando imagens de ressonância magnética de alta resolução (4-6) para diferenciar os elementos da placa carotídea, como o núcleo lipídico, a capa fibrosa e a hemorragia, com o objetivo final de determinar o potencial isquêmico das placas ateroscleróticas da carótida.

A terapia hipolipemiante com estatinas é considerada o tratamento padrão para pacientes com aterosclerose e hipercolesterolemia (7-9). A terapia com estatina reduz os níveis de colesterol LDL, eventos cardiovasculares e morte e retarda a progressão da aterosclerose conforme avaliado pela espessura íntima-média (IMT) não invasiva na ultrassonografia da carótida (10). No entanto, o grau ideal de redução do colesterol LDL com estatinas em pacientes com aterosclerose permanece incerto (7,8) - portanto, há vários grandes ensaios clínicos em andamento comparando o efeito de doses baixas a altas doses de estatinas nos efeitos cardiovasculares em pacientes com aterosclerose coronária (por exemplo, "Tratamento para Novos Alvos"). O colesterol HDL baixo é um fator de risco independente para o desenvolvimento e progressão da aterosclerose (11). A niacina é uma das poucas terapias eficazes que eleva significativamente os níveis de HDL e demonstrou reduzir eventos cardiovasculares em pacientes com aterosclerose coronária conhecida antes do desenvolvimento de estatinas (12,13). Acredita-se que o aumento do HDL promova o transporte reverso do colesterol dos tecidos periféricos, incluindo a placa aterosclerótica (14-16). Atualmente, a niacina não é considerada terapia padrão em pacientes com aterosclerose conhecida. Niaspan é uma nova forma de liberação controlada de niacina que é administrada uma vez ao dia, é melhor tolerada do que a niacina cristalina, que é administrada 3 vezes ao dia (17,18). Foi demonstrado que resulta em um aumento superior a 30% no colesterol HDL e dados preliminares sugerem que é seguro e eficaz e não está associado à hepatotoxicidade (19). No estudo proposto, os pacientes (n=60) com doença carotídea (>30% de estenose por critérios ultrassonográficos) serão aleatoriamente designados para um dos três grupos de tratamento;

1. Sinvastatina 20 mg ao dia e placebo Niaspan (n=23)
2. Sinvastatina 80 mg ao dia e placebo Niaspan (n=23)
3. Sinvastatina 20 mg ao dia e Niaspan ativo (n=23) Assim, o efeito da Sinvastatina 10 mg (redução moderada do LDL), Sinvastatina 80 mg (redução agressiva do LDL) e a combinação de Sinvastatina e Niaspan (redução agressiva do LDL e elevação do HDL) sobre As características da placa de ressonância magnética serão comparadas.

3.0 OBJETIVOS

O objetivo principal deste estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo é determinar se as terapias destinadas a diminuir o colesterol LDL (inibidores da redutase HMGCoA - estatinas) ou aumentar o colesterol HDL (Niaspan) induzirão a regressão da placa aterosclerótica da carótida in vivo usando imagens de ressonância magnética técnicas. A morfologia da placa de RM no início do estudo será comparada com aquela após 6 e 12 meses de terapia e as mudanças nas características de RM serão comparadas com mudanças nos parâmetros de lipoproteínas e isoprostanos urinários.

3.1 Ponto final primário O ponto final primário é a alteração no volume da placa carotídea na ressonância magnética após 12 meses de tratamento.

3.2 Pontos Finais Secundários

1. - alteração no conteúdo lipídico da placa carotídea na ressonância magnética após 12 meses
2. - alteração nos parâmetros lipídicos após 12 meses
3. - alteração na excreção urinária de isoprostano após 12 meses

4.0 PROJETO DE ESTUDO

4.1 Descrição

Este estudo será randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Sessenta pacientes serão distribuídos aleatoriamente para (1) Sinvastatina 20 mg e placebo Niaspan, (2) Sinvastatina 80 mg e placebo Niaspan ou (3) Sinvastatina 20 mg e Niaspan ativo. O estudo envolverá 6 visitas ambulatoriais ao Centro de Pesquisa Clínica Geral (GCRC) no Hospital da Universidade da Pensilvânia. Cada visita terá duração aproximada de 2 horas.

4.2 Número de Indivíduos

Sessenta e nove (69) indivíduos com aterosclerose carotídea conhecida serão investigados.

5.0 POPULAÇÃO DO ESTUDO

Fonte de assuntos

Indivíduos com doença carotídea, identificados em (1) exames de ultrassonografia carotídea de rotina nos laboratórios vasculares do Sistema de Saúde da Universidade da Pensilvânia e VA Medical Center, e (2) por meio de anúncios locais serão convidados a participar do estudo. Os indivíduos serão contatados por carta convidando-os a participar do estudo. Os sujeitos serão selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão e exclusão;

Critérios de inclusão Idade >18 e <90 anos Capacidade para dar consentimento informado por escrito Estenose carotídea >30% por critérios ultrassonográficos Nível de colesterol LDL >100mg/dl PA sistólica < 170 e PA diastólica < 100 em condições de repouso Teste de gravidez negativo se mulher de potencial para engravidar

Critérios de exclusão História recente (< 3 meses) de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio, angina instável ou isquemia crítica do membro, Contra-indicações para ressonância magnética (claustrofobia, presença de marcapassos, desfibriladores, corpos estranhos metálicos), História de efeito colateral/reação adversa em inibidor de HMGCoA redutase, Niaspan ou niacina, Diabetes mal controlado (HbA1c >8%), História de miosite, doença hepática ou testes da função hepática anormais, Necessidade de terapia combinada para o controle de hiperlipidemia grave, Teste da função hepática anormal (> 2 vezes o limite superior normal) , Infecção ativa ou malignidade.

6.0 PROCEDIMENTOS DO ESTUDO O estudo envolverá 6 consultas ambulatoriais no Centro de Pesquisa Clínica Geral (GCRC) no Hospital da Universidade da Pensilvânia. Cada visita terá duração aproximada de 2 horas.

6.1 Período de pré-tratamento Todos os indivíduos serão convidados a comparecer ao GCRC para uma visita de triagem. Durante esta visita, um histórico médico completo e exame físico serão realizados. A dosagem de todos os medicamentos crônicos será registrada. Pressão arterial supina em repouso, um eletrocardiograma e os seguintes exames laboratoriais de rotina em jejum serão realizados; Hematologia; hemoglobina, hematócrito, MCV, contagem de glóbulos brancos e contagem de plaquetas Químicas do sangue; sódio, potássio, cloreto, creatinina, glicemia de jejum, albumina, fosfatase alcalina, bilirrubina total, AST, ALT, ácido úrico colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos lipoproteína (a) e HbA1c.

Urinálise HCG urinário - para mulheres com potencial para engravidar. Os indivíduos elegíveis passarão por uma avaliação dietética completa pelo nutricionista de pesquisa do GCRC usando um questionário quantitativo. Os indivíduos serão instruídos a cumprir as diretrizes dietéticas recomendadas pela AHA para que a ingestão dietética de macronutrientes, incluindo gordura e colesterol, seja semelhante em todos os indivíduos. A adesão à dieta será monitorada na linha de base e em cada visita do estudo por recordatório de 24 horas da ingestão alimentar. O Dietary Analysis System (DIETSYS) será utilizado para analisar os questionários de frequência alimentar e o Food Processor Plus (versão 6.0) será utilizado para analisar os recordatórios alimentares.

6.2 Tratamento concomitante O uso da maioria dos medicamentos concomitantes não será restringido durante o período do estudo. De fato, o uso de aspirina e terapias anti-hipertensivas serão encorajados quando apropriado. Os medicamentos para redução de lipídios, exceto aqueles no estudo, serão interrompidos antes da randomização. Por exemplo, todos os inibidores da HMGCoA redutase serão substituídos por sinvastatina no momento da randomização.

6.3 Período de tratamento Os indivíduos elegíveis serão solicitados a coletar uma amostra de urina de 12 horas antes da randomização e trazê-los para o GCRC na manhã da randomização, onde serão processados ​​e armazenados até a análise. Amostras de sangue da linha de base serão coletadas para hematologia, química e análise de lipoproteínas de acordo com a triagem. Os indivíduos serão submetidos a micro varreduras de ressonância magnética das artérias carótidas no centro de ressonância magnética adjacente ao GCRC. Um subconjunto de voluntários (n = 10) será submetido a uma segunda ressonância magnética de linha de base dentro de uma semana após a primeira varredura, a fim de determinar a reprodutibilidade da técnica quantitativa de ressonância magnética. Os indivíduos serão então randomizados de forma duplamente cega para (1) Sinvastatina 20 mg e placebo Niaspan, (2) Sinvastatina 80 mg e placebo Niaspan ou (3) Sinvastatina 20 mg e Niaspan ativo. Os comprimidos de sinvastatina serão fornecidos pela Merck Pharmaceuticals, fabricante da sinvastatina. Os comprimidos de Niaspan (500 mg) e o placebo correspondente serão fornecidos pela KOS, a empresa que fabrica o Niaspan. O Niaspan será titulado de acordo com as orientações clínicas - 500 mg ao deitar durante 1 mês, 1000 mg ao deitar durante o mês seguinte e finalmente 2000 mg ao deitar durante o resto do estudo. Na visita de randomização, essas instruções específicas para titulação de Niaspan ou placebo (dadas em comprimidos correspondentes de maneira idêntica) serão discutidas e dadas a cada indivíduo com um suprimento de um mês do medicamento do estudo.

Tanto o Niaspan (KOS Pharmaceuticals) quanto a sinvastatina (Zocor; Merck Pharmaceuticals) são medicamentos disponíveis comercialmente aprovados pela FDA para o tratamento da hiperlipidemia nas doses, formulação e via de administração propostas neste estudo.

As visitas de retorno serão agendadas para 1, 3, 6 e 12 meses. Em cada uma dessas visitas, serão realizados histórico, exame físico e exames de sangue (hematologia, química, lipoproteínas em jejum). Além disso, coletas de urina e estudos de ressonância magnética serão realizados aos 6 e 12 meses. Efeitos adversos conhecidos, como rubor e cãibras musculares, serão avaliados em cada visita. Os indivíduos serão descontinuados do estudo pelos seguintes motivos;

1. efeitos colaterais intoleráveis ​​dos medicamentos do estudo
2. aumento em ALT ou AST maior que 3 vezes o limite superior do normal
3. HbA1c>9%
4. ácido úrico >11,0
5. gravidez

Os indivíduos elegíveis serão solicitados a aumentar a medicação do estudo para 2.000 mg diariamente na hora de dormir após o segundo mês. Serão feitas todas as tentativas para titular o Niaspan/placebo para 2000 mg por dia, mas se isso não for possível, o indivíduo será mantido na dose máxima alcançável. A duração do estudo é de 12 meses. Todas as avaliações serão feitas por pessoal cego para o tratamento do estudo.

6.4 Duração do Estudo A duração de todo o estudo será de aproximadamente 18 meses. O tratamento real com o medicamento do estudo terá 12 meses de duração. Cada indivíduo passará por triagem aproximadamente 2 semanas antes da randomização e prevê-se que os indivíduos sejam inscritos em um período de 6 meses.

6.5 Retirada Prematura do Estudo

Um voluntário pode ser retirado do estudo pelos seguintes motivos:

• Qualquer evento adverso que justifique a retirada pelo investigador,
• Considera-se que a má adesão justifica a retirada pelo investigador,
• O desejo do voluntário de se retirar do estudo a qualquer momento,
• Violação de protocolo ou critério de entrada,
• Gravidez.

Os motivos da retirada e o resultado final em casos de eventos adversos serão documentados no Formulário de Relato de Caso. Os indivíduos que não concluírem o estudo serão substituídos.

7.0 AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA

7.0 Variáveis ​​a serem medidas para avaliação da eficácia por ressonância magnética de placas ateroscleróticas carotídeas: Várias técnicas de ressonância magnética foram otimizadas para permitir resolução suficiente para determinar o tamanho e a composição da placa aterosclerótica. Isso inclui técnicas de imagem de "sangue negro", sequências de eco de spin rápido e técnicas de supressão de gordura, além de bobinas personalizadas (4-6). Bobinas de superfície personalizadas serão construídas para melhorar ainda mais a relação sinal-ruído. Embora as bobinas e algumas das sequências não sejam aprovadas pela FDA, pois são construídas sob medida, todas elas se enquadram na categoria de "dispositivos de risco não significativo". Essas técnicas já foram estabelecidas para esse fim no centro de ressonância magnética do Hospital da Universidade da Pensilvânia. O protocolo de imagem consiste em uma combinação de sangue preto (sequências de spin-eco rápido e recuperação de inversão dupla) e imagens de sangue brilhante (sequência de MRA com tempo de voo) para obter contraste ideal entre o lúmen arterial e a parede do vaso. Especificamente, as seguintes sequências são obtidas: (1) 3D time of flight (TOF) MRA da bifurcação carotídea; (2) fast spin eco ponderado em T1 axial; (3) recuperação rápida de spin eco de dupla inversão ponderada por densidade de prótons axial (DIR-FSE) através da placa; e (4) DIR-FSE axial ponderado em T2 através da placa. O volume total da placa será quantificado da seguinte forma;

Volume da placa = (cálculo assistido por computador da região de interesse-ROI) x (espessura do corte) x (nº de cortes).

A composição da placa será estimada usando critérios de imagem estabelecidos para as 4 ponderações de contraste de imagem (Tabela 1).

Tabela 1 Critérios utilizados para identificação dos constituintes da placa. TOF T1-W PD-W T2-W Calcificação Baixa Baixa Baixa Baixa Hemorragia Alta Alta/Moderada Variável Variável Núcleo lipídico Moderada Alta Alta Variável Capa fibrosa Moderada/Baixa Moderada Alta Variável Nota: Os descritores de intensidade são relativos à intensidade do músculo esternocleidomastóideo.

Determinação de lipoproteínas: Os níveis de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, lipoproteína (a) e triglicerídeos serão determinados por técnicas padronizadas no laboratório de química de rotina do Hospital da Universidade da Pensilvânia.

Isoprostanos urinários: Os isoprostanos urinários serão medidos por espectrometria de massa/cromatografia gasosa (GC/MS) conforme previamente descrito pelo PI (20). Após a adição de um padrão interno de isoprostano deuterado, as amostras de urina são extraídas da matriz aquosa por técnicas de extração em fase sólida, purificadas por cromatografia em camada delgada, derivatizadas e analisadas por GC/MS no modo de ionização química de íons negativos (NICI). A quantificação é realizada tomando a proporção da área sob o pico do íon que representa o composto endógeno para aquela do padrão interno. Todos os indivíduos que concluírem o estudo serão considerados avaliáveis ​​para avaliação de eficácia.

7.2 Critérios para Avaliação da Avaliação de Eficácia

Todos os indivíduos que concluírem o estudo serão considerados avaliáveis ​​para avaliação de eficácia.

8.0 AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA

8.1 Variáveis ​​a serem Medidas para Avaliação de Segurança

As medidas de segurança a serem monitoradas incluem

1. sintomas (rubor, dor abdominal, cansaço)
2. transaminases
3. HbA1c
4. ácido úrico

8.2 Critérios para Avaliação da Avaliação de Segurança

Todos os indivíduos inseridos no estudo serão considerados avaliáveis ​​para avaliação de segurança.

9.0 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

Atualmente, não há dados disponíveis sobre o efeito das terapias na morfologia da placa aterosclerótica da carótida usando ressonância magnética para basear as estimativas do tamanho da amostra. Portanto, os tamanhos das amostras são baseados no desejo de adquirir dados piloto para permitir a determinação dos números reais necessários para um estudo que examina tanto as características da RM quanto os desfechos clínicos. Um tamanho de amostra de 69 (23 indivíduos por braço) fornecerá 80% de poder para detectar a diferença hipotética (15%) no endpoint primário (volume de placa) entre 2 braços de tratamento diferentes em um alfa de 0,05. O número de participantes necessários para futuros estudos clínicos em grande escala dependerá do coeficiente de variação de exames de ressonância magnética quantitativos repetidos na linha de base e da alteração no volume da placa (ponto final primário) após uma intervenção. Esses parâmetros serão definidos pelo estudo piloto proposto.

10.0 COLETA DE DADOS, MONITORAMENTO E RELATÓRIO DE EA

10.1 Formulários de Relato de Caso

Formulários de Relato de Caso (CRFs) serão fornecidos para cada assunto. Os indivíduos não devem ser identificados pelo nome em nenhum documento do estudo. Os indivíduos serão identificados pelo Número de Identificação do Paciente (PIN) e pelo Número de Identificação do Estudo (SID). Todos os dados da CRF serão gravados de forma legível em tinta preta ou digitados. As correções serão feitas marcando a entrada incorreta com uma única linha e adicionando as informações corretas adjacentes a ela. As correções serão rubricadas e datadas pelo investigador ou pessoa qualificada designada. Qualquer informação solicitada que não seja obtida conforme especificado no protocolo será indicada nos CRFs como "não realizado" (ND) ou "não aplicável" (NA).

10.2 Gestão de Dados

O design do CRF e o gerenciamento de dados serão realizados pelo PI e pelos assistentes de pesquisa.

10.3 Monitoramento

O PI revisará os registros de pesquisa quanto à precisão, integridade e legibilidade. O investigador ou indivíduo qualificado designado fará com que os documentos do estudo (por exemplo, formulários de consentimento, formulários de distribuição de medicamentos, formulários de relatórios de casos) e registros hospitalares ou clínicos pertinentes estejam disponíveis para inspeção pela Food and Drug Administration (FDA) para confirmação dos dados.

10.4 Relato de Experiência Adversa (EA)

As Experiências Adversas (EAs) serão monitoradas durante todo o estudo e tais eventos serão registrados nos Formulários de Relato de Caso de Experiência Adversa. Um EA é definido como qualquer alteração desfavorável e não intencional na estrutura, função ou química do corpo temporariamente associada ao uso da medicação do estudo, considerada ou não relacionada ao uso do produto. Os EAs serão classificados em uma escala de três pontos (leve, moderado grave) e uma relação medicamentosa atribuída.

Quaisquer eventos adversos graves ou inesperados serão relatados dentro de 24 horas ao FDA e ao IRB da Universidade da Pensilvânia. Os eventos adversos são definidos como graves quando são fatais, ameaçam a vida ou resultam em hospitalização ou prolongamento da hospitalização. Além disso, a ocorrência de malignidade é sempre considerada como eventos adversos graves. Os eventos adversos são considerados inesperados se sua ocorrência, gravidade ou frequência não tiverem sido previamente relatadas em concomitância com a terapia com Niaspan ou inibidores da HMGCoA redutase.

11.0 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

11.1 Conselho de Revisão Institucional (IRB)

O protocolo do estudo será revisado pelo comitê de estudos envolvendo seres humanos da Universidade da Pensilvânia. Uma cópia da carta de aprovação e correspondência com o IRB será retida pelos investigadores.

11.2 Consentimento Informado

O consentimento informado por escrito será obtido de todos os voluntários participantes do estudo após explicação adequada do objeto do estudo e possíveis efeitos adversos do tratamento medicamentoso.

11.3 Confidencialidade do Sujeito

As informações médicas coletadas durante este estudo serão tratadas confidencialmente, exceto conforme exigido por lei. As autoridades reguladoras, incluindo a Food and Drug Administration dos EUA, podem revisar os registros médicos para verificar a precisão das informações coletadas. Os sujeitos não serão identificados pelo nome em nenhum documento do estudo e, se os resultados forem publicados, a identidade dos sujeitos não será divulgada.

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