Regrese karotidové aterosklerózy při vyšetření magnetickou rezonancí.

PLNÝ PROTOKOL

1.0 SHRNUTÍ Primárním cílem této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studie je určit, zda terapie zaměřené na snížení LDL cholesterolu (inhibitor HMGCoA reduktázy - simvastatin) nebo zvýšení HDL cholesterolu (Niaspan) vyvolají regresi karotického aterosklerotického plátu in vivo pomocí MRI zobrazovací techniky. Morfologie MR plaku na začátku bude porovnána s morfologií po 6 a 12 měsících terapie a změny v charakteristikách MR budou porovnány se změnami parametrů lipoproteinů a isoprostanů v moči. Účinek mírné redukce LDL, agresivní redukce LDL a kombinace agresivní redukce LDL a elevace HDL na charakteristiky MRI plaku bude porovnán náhodným přiřazením subjektů (n=69) s onemocněním karotidy (>30% stenóza podle ultrazvukových kritérií) do jednoho ze tří léčebných ramen;

1. Simvastatin 20 mg denně a placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatin 80 mg denně a placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatin 20 mg denně a aktivní Niaspan (n=23) Léčebná skupina 2 a 3 bude mít zhruba ekvivalentní snížení LDL kvůli synergickému účinku kombinace simvastatinu a Niaspanu na snížení LDL.

2.0 POZADÍ Aterosklerotické karotické onemocnění je největším etiologickým faktorem, o kterém je známo, že způsobuje fokální mozkovou ischemii (1). Pouze u malého procenta pacientů s asymptomatickou aterosklerózou karotid se rozvine mrtvice, ale většina z nich nemá žádné varovné příznaky. Stupeň stenózy vnitřní karotidy při ultrazvukové angiografii, nejběžnější metodě hodnocení rizika cévní mozkové příhody, je špatným prediktorem cévní mozkové příhody u pacientů s asymptomatickou aterosklerózou karotid (2) a klinické rizikové faktory mají vysokou prevalenci, ale nízké relativní riziko cévní mozkové příhody tito pacienti. Většina ruptur plaku se vyskytuje u nestabilních plaků bohatých na lipidy s tenkými vláknitými čepičkami oslabenými zánětem a apoptózou (3). Morfologické charakteristiky karotických plaků tedy mohou poskytnout důležité informace týkající se ischemického rizika karotických lézí. My a další používáme zobrazení MR s vysokým rozlišením (4-6) k rozlišení elementů karotického plaku, jako je lipidové jádro, fibrózní uzávěr a krvácení, s konečným cílem určit ischemický potenciál karotických aterosklerotických plátů.

Hypolipidemická terapie statiny je považována za standardní léčbu u pacientů s aterosklerózou a hypercholesterolémií (7–9). Léčba statiny snižuje hladiny LDL cholesterolu, kardiovaskulární příhody a úmrtí a zpomaluje progresi aterosklerózy, jak bylo hodnoceno neinvazivní tloušťkou intima-media (IMT) na ultrazvuku karotid (10). Optimální stupeň snížení LDL cholesterolu statiny u pacientů s aterosklerózou však zůstává nejasný (7,8) – probíhá tedy řada velkých klinických studií srovnávajících účinek nízké dávky a vysokých dávek statinů na kardiovaskulární účinky u pacientů s koronární ateroskleróza (např. "Léčba nových cílů"). Nízký HDL cholesterol je nezávislým rizikovým faktorem pro rozvoj a progresi aterosklerózy (11). Niacin je jednou z mála účinných terapií, která významně zvyšuje hladiny HDL a bylo prokázáno, že snižuje kardiovaskulární příhody u pacientů se známou koronární aterosklerózou před vývojem statinových léků (12,13). Předpokládá se, že zvýšený HDL podporuje reverzní transport cholesterolu z periferních tkání včetně aterosklerotického plátu (14-16). V současné době není niacin považován za standardní léčbu u pacientů se známou aterosklerózou. Niaspan je nová forma niacinu s řízeným uvolňováním, která se podává jednou denně, je lépe tolerována než krystalický niacin, který se podává 3krát denně (17,18). Bylo prokázáno, že vede k více než 30% zvýšení HDL cholesterolu a předběžné údaje naznačují, že je bezpečný a účinný a není spojen s hepatotoxicitou (19). V navrhované studii budou pacienti (n=60) s onemocněním karotidy (>30% stenóza podle ultrazvukových kritérií) náhodně rozděleni do jednoho ze tří léčebných ramen;

1. Simvastatin 20 mg denně a placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatin 80 mg denně a placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatin 20 mg denně a aktivní Niaspan (n=23) Účinek Simvastatinu 10 mg (střední snížení LDL), simvastatinu 80 mg (agresivní snížení LDL) a kombinace simvastatinu a Niaspanu (agresivní snížení LDL a zvýšení HDL) na Budou porovnány charakteristiky plaku MRI.

3.0 CÍLE

Primárním cílem této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studie je určit, zda terapie zaměřené na snížení LDL cholesterolu (inhibitory HMGCoA reduktázy – statiny) nebo zvýšení HDL cholesterolu (Niaspan) vyvolají regresi karotického aterosklerotického plátu in vivo pomocí MRI zobrazení techniky. Morfologie MR plaku na začátku bude porovnána s morfologií po 6 a 12 měsících terapie a změny v charakteristikách MR budou porovnány se změnami parametrů lipoproteinů a isoprostanů v moči.

3.1 Primární koncový bod Primárním koncovým bodem je změna objemu karotického plaku při MRI po 12 měsících léčby.

3.2 Sekundární koncové body

1. - změna obsahu lipidů v karotickém plaku při MRI po 12 měsících
2. - změna lipidových parametrů po 12 měsících
3. - změna ve vylučování isoprostanu močí po 12 měsících

4.0 NÁVRH STUDIE

4.1 Popis

Tato studie bude randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem. Šedesát pacientů bude náhodně rozděleno do (1) Simvastatinu 20 mg a placeba Niaspan, (2) Simvastatinu 80 mg a placeba Niaspan nebo (3) Simvastatin 20 mg a aktivní Niaspan. Studie bude zahrnovat 6 ambulantních návštěv Všeobecného klinického výzkumného centra (GCRC) v nemocnici University of Pennsylvania. Každá návštěva bude trvat přibližně 2 hodiny.

4.2 Počet subjektů

Bude vyšetřeno 69 (69) subjektů se známou aterosklerózou karotid.

5.0 STUDIJNÍ POPULACE

Zdroj předmětů

Subjekty s onemocněním karotid identifikované na (1) rutinních ultrazvukových vyšetřeních karotid ve vaskulárních laboratořích University of Pennsylvania Health System a VA Medical Center a (2) prostřednictvím místní reklamy budou pozvány k účasti ve studii. Subjekty budou kontaktovány dopisem s výzvou k účasti ve studii. Subjekty budou prověřovány podle následujících kritérií pro zařazení a vyloučení;

Kritéria pro zařazení Věk >18 a <90 let Schopnost dát písemný informovaný souhlas Stenóza karotidy >30 % podle ultrazvukových kritérií Hladina LDL cholesterolu >100 mg/dl Systolický TK < 170 a diastolický TK < 100 za klidových podmínek Negativní těhotenský test, pokud žena plodný potenciál

Kritéria vyloučení Nedávná (< 3 měsíce) anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo kritické ischemie končetiny, Kontraindikace MRI (klaustrofobie, přítomnost kardiostimulátorů, defibrilátorů, kovová cizí tělesa), Nežádoucí účinek/nežádoucí reakce v anamnéze na inhibitoru HMGCoA reduktázy, niaspanu nebo niacinu, špatně kontrolovaný diabetes (HbA1c > 8 %), myositida, onemocnění jater nebo abnormální LFT v anamnéze, potřeba kombinované terapie ke kontrole těžké hyperlipidemie, abnormální LFT (> 2násobek horní hranice normy) , Aktivní infekce nebo malignita.

6.0 POSTUPY STUDIE Studie bude zahrnovat 6 ambulantních návštěv ve Všeobecném klinickém výzkumném centru (GCRC) v nemocnici Pensylvánské univerzity. Každá návštěva bude trvat přibližně 2 hodiny.

6.1 Období před léčbou Všechny subjekty budou požádány, aby se dostavily do GCRC na screeningovou návštěvu. Během této návštěvy bude provedena kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření. Bude zaznamenáno dávkování všech chronických léků. Bude proveden krevní tlak v klidu vleže, elektrokardiogram a následující rutinní laboratorní studie nalačno; hematologie; hemoglobin, hematokrit, MCV, počet bílých krvinek a počet krevních destiček Chemie krve; sodík, draslík, chlorid, kreatinin, glukóza nalačno, albumin, alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, AST, ALT, celkový cholesterol v kyselině močové, LDL, HDL, triglyceridy, lipoprotein (a) a HbA1c.

Analýza moči HCG v moči - pro ženy ve fertilním věku. Způsobilé subjekty podstoupí úplné posouzení stravy výzkumným dietologem GCRC pomocí kvantitativního dotazníku. Subjekty budou instruovány, aby dodržovaly doporučené AHA dietní směrnice, takže dietní příjem makroživin včetně tuku a cholesterolu bude u všech subjektů podobný. Dietní kompliance bude monitorována na začátku a každé studijní návštěvě 24hodinovým stažením dietního příjmu. Dietary Analysis System (DIETSYS) bude použit k analýze dotazníků o frekvenci potravin a Food Processor Plus (ver 6.0) bude použit k analýze stažení z diety.

6.2 Souběžná léčba Použití většiny souběžných léků nebude během období studie omezeno. V případě potřeby bude skutečně podporováno užívání aspirinu a antihypertenzní terapie. Léky snižující hladinu lipidů, jiné než ty ve studii, budou před randomizací zastaveny. Například všechny inhibitory HMGCoA reduktázy budou v době randomizace nahrazeny simvastatinem.

6.3 Období léčby Oprávněné subjekty budou požádány, aby odebraly 12hodinový vzorek moči před randomizací a přinesly je do GCRC ráno v den randomizace, kde budou zpracovány a uloženy do analýzy. Základní krevní vzorky budou odebrány pro hematologii, chemii a analýzu lipoproteinů podle screeningu. Subjekty podstoupí mikro MRI skeny karotických tepen v MRI centru sousedícím s GCRC. Podskupina dobrovolníků (n=10) bude požádána, aby podstoupila druhé základní vyšetření magnetickou rezonancí do týdne od prvního vyšetření za účelem stanovení reprodukovatelnosti kvantitativní techniky MRI. Subjekty budou poté randomizovány dvojitě zaslepeným způsobem k (1) Simvastatin 20 mg a placebo Niaspan, (2) Simvastatin 80 mg a placebo Niaspan nebo (3) Simvastatin 20 mg a aktivní Niaspan. Tablety simvastatinu poskytne společnost Merck Pharmaceuticals, výrobce simvastatinu. Tablety Niaspan (500 mg) a odpovídající placebo poskytne společnost KOS, která vyrábí Niaspan. Niaspan bude titrován podle klinických doporučení – 500 mg před spaním po dobu 1 měsíce, 1000 mg před spaním po další měsíc a nakonec 2000 mg před spaním po zbytek studie. Při randomizační návštěvě budou tyto specifické pokyny pro titraci Niaspanu nebo placeba (podané v odpovídajících tabletách identickým způsobem) prodiskutovány a poskytnuty každému subjektu se zásobou studovaného léku na jeden měsíc.

Jak Niaspan (KOS Pharmaceuticals), tak simvastatin (Zocor; Merck Pharmaceuticals) jsou komerčně dostupná léčiva, která jsou schválena FDA pro léčbu hyperlipidemie v dávkách, formulaci a způsobu podávání navržených v této studii.

Zpáteční návštěvy budou naplánovány na 1, 3, 6 a 12 měsíců. Při každé z těchto návštěv bude provedena anamnéza, fyzikální vyšetření a krevní testy (hematologie, chemie, lipoproteiny nalačno). Kromě toho budou v 6. a 12. měsíci prováděny odběry moči a studie MRI. Známé nežádoucí účinky, jako je návaly horka a svalové křeče, budou prověřovány při každé návštěvě. Subjekty budou ze studie vyřazeny z následujících důvodů;

1. netolerovatelné vedlejší účinky studovaných léků
2. zvýšení buď ALT nebo AST nad trojnásobek horní hranice normálu
3. HbA1c > 9 %
4. kyselina močová >11,0
5. těhotenství

Oprávněné subjekty budou požádány, aby zvýšily studijní medikaci na 2000 mg denně před spaním po druhém měsíci. Bude učiněn každý pokus titrovat Niaspan/placebo na 2000 mg za den, ale pokud to není možné, bude subjekt udržován na maximální dosažitelné dávce. Délka studia je 12 měsíců. Všechna hodnocení budou prováděna personálem zaslepeným vůči studijní léčbě.

6.4 Délka studia Délka celého studia bude přibližně 18 měsíců. Skutečná léčba studovaným lékem bude trvat 12 měsíců. Každý subjekt podstoupí screening přibližně 2 týdny před randomizací a předpokládá se, že subjekty budou zařazovány po dobu 6 měsíců.

6.5 Předčasné vystoupení ze studie

Dobrovolník může být ze studie odvolán z následujících důvodů:

• Jakákoli nežádoucí příhoda, o které se předpokládá, že by ji vyšetřovatel odvolal,
• Špatná shoda, o které se předpokládá, že vyšetřovatel odůvodňuje stažení žádosti,
• přání dobrovolníka kdykoli odstoupit ze studie,
• porušení protokolu nebo vstupních kritérií,
• Těhotenství.

Důvody stažení a konečný výsledek v případech nežádoucích příhod budou zdokumentovány na formuláři hlášení případu. Subjekty, které studii nedokončí, budou nahrazeny.

7.0 POSOUZENÍ ÚČINNOSTI

7.0 Proměnné, které se mají měřit pro hodnocení účinnosti Zobrazování karotických aterosklerotických plátů magnetickou rezonancí: Byla optimalizována řada technik MRI, aby umožnily dostatečné rozlišení pro stanovení velikosti a složení aterosklerotického plátu. Patří mezi ně zobrazovací techniky „černé krve“, sekvence rychlých spinových ozvěn a techniky potlačení tuku kromě přizpůsobených cívek (4-6). Pro další zlepšení poměru signálu k šumu budou konstruovány přizpůsobené povrchové cívky. I když cívky a některé sekvence nejsou schváleny FDA, protože jsou vyrobeny na zakázku, všechny spadají do kategorie „zařízení bez významného rizika“. Tyto techniky již byly pro tento účel zavedeny v centru MRI v nemocnici University of Pennsylvania. Zobrazovací protokol se skládá z kombinace černé krve (rychlé spinové echo a sekvence rychlého spinového echa pro obnovení dvojité inverze) a zobrazení světlé krve (sekvence MRA v čase letu), aby se dosáhlo optimálního kontrastu mezi arteriálním lumen a stěnou cévy. Konkrétně jsou získány následující sekvence: (1) 3D doba letu (TOF) MRA karotické bifurkace; (2) axiální T1 vážená rychlá rotace echa; (3) axiální protonová hustota vážená dvojitá inverzní obnova rychlého spinového echa (DIR-FSE) přes plak; a (4) axiální T2-vážený DIR-FSE přes plak. Celkový objem plaku bude kvantifikován následovně;

Objem plaku = (počítačem podporovaný výpočet oblasti zájmu-ROI) x (tloušťka řezu) x (počet řezů).

Složení plaku bude odhadnuto pomocí stanovených zobrazovacích kritérií pro 4 vážení kontrastu obrazu (tabulka 1).

Tabulka 1 Kritéria použitá pro identifikaci složek plaku. TOF T1-W PD-W T2-W Kalcifikace Nízká Nízká Nízká Nízká Krvácení Vysoká Vysoká/Střední Proměnná Proměnná Lipidové jádro Střední Vysoká Vysoká Proměnná Vláknitá čepice Střední/Nízká Střední Vysoká Proměnná Poznámka: Deskriptory intenzity jsou relativní k intenzitě sternokleidomastoidního svalu.

Stanovení lipoproteinů: Hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu, lipoproteinu (a) a triglyceridů budou stanoveny standardizovanými technikami v rutinní chemické laboratoři Hospital of the University of Pennsylvania.

Isoprostany v moči: Isoprostany v moči budou měřeny hmotnostní spektrometrií / plynovou chromatografií (GC/MS), jak bylo dříve popsáno v PI (20). Po přidání deuterovaného isoprostanového vnitřního standardu jsou vzorky moči extrahovány z vodné matrice technikami extrakce na pevné fázi, purifikovány chromatografií na tenké vrstvě, derivatizovány a analyzovány GC/MS v režimu chemické ionizace negativních iontů (NICI). Kvantifikace se provádí tak, že se vezme poměr plochy pod vrcholem iontu představujícího endogenní sloučeninu k ploše vnitřního standardu. Všechny subjekty, které dokončí studii, budou považovány za hodnotitelné pro hodnocení účinnosti.

7.2 Kritéria hodnotitelnosti hodnocení účinnosti

Všechny subjekty, které dokončí studii, budou považovány za hodnotitelné pro hodnocení účinnosti.

8.0 POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI

8.1 Proměnné, které mají být měřeny pro posouzení bezpečnosti

Mezi bezpečnostní opatření, která mají být sledována, patří

1. příznaky (návaly horka, bolest břicha, únava)
2. transaminázy
3. HbA1c
4. kyselina močová

8.2 Kritéria vyhodnotitelnosti hodnocení bezpečnosti

Všechny subjekty zařazené do studie budou považovány za hodnotitelné pro hodnocení bezpečnosti.

9.0 STATISTICKÉ ÚVAHY

V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o účinku terapií na morfologii karotického aterosklerotického plátu pomocí MRI, na nichž by bylo možné založit odhady velikosti vzorku. Velikosti vzorků jsou proto založeny na přání získat pilotní data, aby bylo možné určit skutečný počet požadovaný pro studii zkoumající jak charakteristiky MR, tak klinické koncové body. Velikost vzorku 69 (23 subjektů na rameno) poskytne 80% sílu pro detekci předpokládaného rozdílu (15 %) v primárním koncovém bodě (objem plaku) mezi 2 různými léčebnými rameny při hodnotě alfa 0,05. Počet subjektů potřebných pro budoucí úplné klinické studie bude záviset na variačním koeficientu opakovaných výchozích kvantitativních MRI skenů a změně objemu plaku (primární koncový bod) po intervenci. Tyto parametry budou definovány navrženou pilotní studií.

10.0 SBĚR DAT, MONITOROVÁNÍ A HLÁŠENÍ AE

10.1 Formuláře hlášení případů

Pro každý subjekt budou poskytnuty Case Report Forms (CRF). Subjekty nesmí být na žádných studijních dokumentech identifikovány jménem. Subjekty budou identifikovány pomocí identifikačního čísla pacienta (PIN) a identifikačního čísla studie (SID). Všechna data na CRF budou čitelně zaznamenána černým inkoustem nebo napsána na stroji. Opravy budou provedeny přeškrtnutím nesprávného záznamu jedním řádkem a přidáním správných informací vedle něj. Opravy parafuje a datuje zkoušející nebo určená kvalifikovaná osoba. Jakékoli požadované informace, které nebudou získány tak, jak je uvedeno v protokolu, budou na CRF označeny jako „neprovedeno“ (ND) nebo „nepoužije se“ (NA).

10.2 Správa dat

Návrh CRF a správu dat budou provádět PI a výzkumní asistenti.

10.3 Monitorování

PI zkontroluje přesnost, úplnost a čitelnost záznamů výzkumu. Zkoušející nebo určená kvalifikovaná osoba zpřístupní studijní dokumenty (např. formuláře souhlasu, formuláře pro distribuci léků, formuláře kazuistik) a příslušné nemocniční nebo klinické záznamy k nahlédnutí ze strany Food and Drug Administration (FDA) za účelem ověření údajů.

10.4 Hlášení nežádoucích zkušeností (AE).

Nežádoucí zkušenosti (AE) budou monitorovány v průběhu studie a takové události budou zaznamenány na formulářích pro hlášení případů nežádoucích zkušeností. AE je definována jako jakákoli nepříznivá a nezamýšlená změna ve struktuře, funkci nebo chemii těla dočasně spojená s užíváním studovaného léku, ať už se to považuje za související s užíváním produktu či nikoli. Nežádoucí účinky budou hodnoceny na tříbodové škále (mírné, středně těžké) a přiřazen je vztah k léku.

Jakékoli závažné nebo neočekávané nežádoucí příhody budou do 24 hodin hlášeny FDA a IRB University of Pennsylvania. Nežádoucí příhody jsou definovány jako závažné, pokud jsou smrtelné, život ohrožující nebo mají za následek hospitalizaci pacienta nebo prodloužení hospitalizace. Výskyt malignity je navíc vždy považován za závažný nežádoucí účinek. Nežádoucí účinky jsou považovány za neočekávané, pokud jejich výskyt, závažnost nebo frekvence nebyly dříve hlášeny při současné léčbě Niaspanem nebo inhibitorem HMGCoA reduktázy.

11.0 ETICKÉ ÚVAHY

11.1 Institucionální kontrolní rada (IRB)

Protokol studie bude přezkoumán výborem pro studie zahrnující lidské bytosti na University of Pennsylvania. Vyšetřovatelé si ponechají kopii schvalovacího dopisu a korespondenci s IRB.

11.2 Informovaný souhlas

Písemný informovaný souhlas bude získán od každého dobrovolníka účastnícího se studie po adekvátním vysvětlení předmětu studie a případných nežádoucích účinků léčby drogami.

11.3 Důvěrnost subjektu

S lékařskými informacemi získanými během této studie bude zacházeno důvěrně, s výjimkou případů, kdy to vyžaduje zákon. Regulační orgány, včetně amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, mohou zkontrolovat lékařské záznamy, aby ověřily přesnost shromážděných informací. Subjekty nebudou na žádných studijních dokumentech označeny jménem a pokud budou výsledky zveřejněny, totožnost subjektů nebude zveřejněna.

REFERENCE

1. Gelabert HA a Moore WS. Karotická endarterektomie: současný stav. Curr Prob Surg 1991; XXVIII: 187-262.
2. Moneta GL, Taylor DC, Zierler RE, Kazmers A, Beach K a Stradness DE. Asymptomatická stenóza karotické arterie interna carotis vysokého stupně: je možná stratifikace podle rizikových faktorů nebo duplicitní spektrální analýza. J Vasc Surg 1989; 10:475.
3. Libby P, Li H. Adhezní molekula-1 cévních buněk a aktivace buněk hladkého svalstva během aterogeneze. J Clin Invest 1993; 92: 538-539
4. Skinner MP, Yuan C, Mitsumori L, Hayes CE, Raines EW, Nelson JA, Ross R. Sériové zobrazování experimentální aterosklerózy magnetickou rezonancí detekuje jemnou strukturu lézí, progresi a komplikace in vivo. Nature Medicine 1995; 1: 69-73.
5. Toussaint J-F, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. T2-vážený kontrast pro NMR charakterizaci lidské aterosklerózy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1533-42.
6. Toussaint J-F, LaMuraglia GM, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. Magnetická rezonance zobrazuje lipidové, fibrózní, kalcifikované hemoragické a trombotické složky lidské aterosklerózy in vivo. Circulation 1996; 94: 932-938.
7. Skandinávská studijní skupina pro přežití simvastatinu. Randomizovaná studie snižování cholesterolu u 4444 pacientů s ischemickou chorobou srdeční: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89.
8. Ridker, P. M., N. Rifai, M. A. Pfeffer, F. M. Sacks, L. A. Moye, S. Goldman, G. C. Flaker a E. Braunwald. Zánět, pravastatin a riziko koronárních příhod po infarktu myokardu u pacientů s průměrnou hladinou cholesterolu. Vyšetřovatelé cholesterolu a recidivujících příhod (CARE) . Circulation 1998; 98:839-844.
9. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ et al; jménem studijní skupiny REGRESS. Účinky snížení lipidů pravastatinem na progresi a regresi onemocnění koronárních tepen u symptomatických mužů s normálními až středně zvýšenými hladinami cholesterolu v séru. Studie regresního růstu statinů (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40.
10. Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW, McGovern ME, Furberg CD. Pravastatin, lipidy a ateroskleróza v karotických tepnách (PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75:455-9.
11. Vega, G. L. a S. M. Grundy. Hypoalfalipoproteinémie (lipoprotein s nízkou hustotou) jako rizikový faktor pro koronární srdeční onemocnění. Curr. Opin. Lipidol. 1996; 7:209-216.
12. Canner, P. L., K. G. Berge, N. K. Wenger, J. Stamler, L. Friedman, R. J. Prineas a W. Friedwald. Patnáctiletá mortalita u pacientů z Coronary Drug Project: Dlouhodobý přínos niacinu. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255.
13. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin-Hemphill L. Příznivé účinky terapie kolestipol-niacinem na koronární aterosklerózu a štěpy bypassu koronárních žil. JAMA 1987; 257: 3233-3240.
14. Reichl, D. a N. E. Miller. Patofyziologie reverzního transportu cholesterolu. Poznatky z dědičných poruch metabolismu lipoproteinů. Arterioskleróza 1989; 9: 785-797.
15. Plump AS, Scott CJ, Breslow JL. Genová exprese lidského apolipoproteinu A-I zvyšuje lipoprotein s vysokou hustotou a potlačuje aterosklerózu u myší s deficitem apolipoproteinu E. Proč Natl Acad Science 1994; 91: 9607-9611.
16. Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B. Stimulace fekálního vylučování steroidů po infuzi rekombinantního proapolipoproteinu A-I. Potenciální reverzní transport cholesterolu u lidí. Circulation 1999; 100: 594-598.
17. Rosenson, R.S. 1993. Nízké hladiny cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů (hypoalfalipoproteinémie): přístup k léčbě. Arch Intern Med 1993; 153:1528-1538.
18. Alderman JD, Pasternak RC, Sacks FM, Smith HS, Monrad ES, Grossman W. Vliv modifikovaného, ​​dobře tolerovaného niacinového režimu na celkový cholesterol v séru, lipoprotein s vysokou hustotou a poměr cholesterolu k lipoproteinu s vysokou hustotou. Am J Cardiol 1989; 64: 725-729.
19. Morgan, J. M., D. M. Capuzzi, J. R. Guyton, R. M. Centor, R. Goldberg, D. C. Robbins, D. Dipette, S. Jenkins a S. Marcovina. Léčebný účinek Niaspanu, niacinu s řízeným uvolňováním, u pacientů s hypercholesterolemií: placebem kontrolovaná studie. J Cardiovasc Pharm Ther 1996; 1:195-202.
20. Reilly MP, Pratico D, Delanty N, DiMinno G, Tremoli E, Rader D, Kapoor S, Lawson JA, Rokach J, FitzGerald GA. Zvýšená biosyntéza odlišných F2-isoprostanů při hypercholesterolemii. Circulation 1998; 98: 2822-2828.