Regressione dell'aterosclerosi carotidea alla valutazione della risonanza magnetica.

PROTOCOLLO COMPLETO

1.0 SINOSSI L'obiettivo primario di questo studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è determinare se le terapie mirate ad abbassare il colesterolo LDL (inibitore della HMGCoA reduttasi - simvastatina) o ad aumentare il colesterolo HDL (Niaspan) indurranno la regressione della placca aterosclerotica carotidea in vivo utilizzando Tecniche di imaging MRI. La morfologia della placca MR al basale sarà confrontata con quella dopo 6 e 12 mesi di terapia ei cambiamenti nelle caratteristiche MR saranno confrontati con i cambiamenti nei parametri delle lipoproteine ​​e degli isoprostani urinari. L'effetto della riduzione moderata delle LDL, della riduzione aggressiva delle LDL e della combinazione della riduzione aggressiva delle LDL e dell'elevazione delle HDL sulle caratteristiche della placca MRI sarà confrontato assegnando in modo casuale i soggetti (n=69) con malattia carotidea (>30% di stenosi secondo i criteri ecografici) a uno di tre bracci di trattamento;

1. Simvastatina 20 mg al giorno e placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatina 80 mg al giorno e placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatina 20 mg al giorno e Niaspan attivo (n=23) I gruppi di trattamento 2 e 3 avranno un abbassamento LDL approssimativamente equivalente a causa dell'effetto sinergico di abbassamento LDL della combinazione di simvastatina e Niaspan.

2.0 BACKGROUND La malattia carotidea aterosclerotica è il più grande singolo fattore eziologico noto per produrre ischemia cerebrale focale (1). Solo una piccola percentuale di pazienti con aterosclerosi carotidea asintomatica sviluppa ictus, ma la maggior parte di questi non presenta sintomi premonitori. Il grado di stenosi carotidea interna all'angiografia ecografica, i metodi più comuni per valutare il rischio di ictus, sono scarsi predittori di ictus nei pazienti con aterosclerosi carotidea asintomatica (2) e i fattori di rischio clinico hanno un'alta prevalenza ma un basso rischio relativo di ictus in questi pazienti. La maggior parte della rottura della placca si verifica in placche ricche di lipidi instabili con cappucci fibrosi sottili indeboliti dall'infiammazione e dall'apoptosi (3). Pertanto, le caratteristiche morfologiche delle placche carotidee possono fornire importanti informazioni sul rischio ischemico delle lesioni carotidee. Noi e altri stiamo usando l'imaging RM ad alta risoluzione (4-6) per differenziare gli elementi della placca carotidea come il nucleo lipidico, il cappuccio fibroso e l'emorragia con l'obiettivo finale di determinare il potenziale ischemico delle placche aterosclerotiche carotidee.

La terapia ipolipemizzante con statine è considerata il trattamento standard per i pazienti con aterosclerosi e ipercolesterolemia (7-9). La terapia con statine riduce i livelli di colesterolo LDL, gli eventi cardiovascolari e la morte e ritarda la progressione dell'aterosclerosi come valutato mediante spessore intima-media non invasivo (IMT) all'ecografia carotidea (10). Tuttavia, il grado ottimale di riduzione del colesterolo LDL con le statine nei pazienti con aterosclerosi rimane poco chiaro (7,8) - quindi sono in corso numerosi studi clinici di grandi dimensioni che confrontano l'effetto di basse dosi con alte dosi di statine sugli effetti cardiovascolari in pazienti con aterosclerosi coronarica (ad es. "Trattamento per nuovi obiettivi"). Il basso colesterolo HDL è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo e la progressione dell'aterosclerosi (11). La niacina è una delle poche terapie efficaci che eleva significativamente i livelli di HDL e ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari nei pazienti con aterosclerosi coronarica nota prima dello sviluppo delle statine (12,13). Si ritiene che l'aumento delle HDL promuova il trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici, compresa la placca aterosclerotica (14-16). Attualmente, la niacina non è considerata una terapia standard nei pazienti con aterosclerosi nota. Niaspan è una nuova forma di niacina a rilascio controllato che viene somministrata una volta al giorno, è meglio tollerata della niacina cristallina che viene somministrata 3 volte al giorno (17,18). È stato dimostrato che provoca un aumento superiore al 30% del colesterolo HDL e dati preliminari suggeriscono che è sicuro ed efficace e non associato a epatotossicità (19). Nello studio proposto i pazienti (n=60) con malattia carotidea (>30% di stenosi secondo i criteri ecografici) saranno assegnati in modo casuale a uno dei tre bracci di trattamento;

1. Simvastatina 20 mg al giorno e placebo Niaspan (n=23)
2. Simvastatina 80 mg al giorno e placebo Niaspan (n=23)
3. Simvastatina 20 mg al giorno e Niaspan attivo (n=23) Pertanto, l'effetto di Simvastatina 10 mg (riduzione moderata di LDL), Simvastatina 80 mg (riduzione aggressiva di LDL) e della combinazione di Simvastatina e Niaspan (riduzione aggressiva di LDL e aumento di HDL) su Verranno confrontate le caratteristiche della placca MRI.

3.0 OBIETTIVI

L'obiettivo principale di questo studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è determinare se le terapie mirate ad abbassare il colesterolo LDL (inibitori dell'HMGCoA reduttasi - statine) o ad aumentare il colesterolo HDL (Niaspan) indurranno la regressione della placca aterosclerotica carotidea in vivo utilizzando l'imaging MRI tecniche. La morfologia della placca MR al basale sarà confrontata con quella dopo 6 e 12 mesi di terapia ei cambiamenti nelle caratteristiche MR saranno confrontati con i cambiamenti nei parametri delle lipoproteine ​​e degli isoprostani urinari.

3.1 End-point primario L'end-point primario è la variazione del volume della placca carotidea alla risonanza magnetica dopo 12 mesi di trattamento.

3.2 Finalità secondarie

1. - variazione del contenuto lipidico della placca carotidea alla risonanza magnetica dopo 12 mesi
2. - modifica dei parametri lipidici dopo 12 mesi
3. - modifica dell'escrezione urinaria di isoprostano dopo 12 mesi

4.0 PROGETTAZIONE DI STUDIO

4.1 Descrizione

Questo studio sarà randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Sessanta pazienti saranno assegnati in modo casuale a (1) Simvastatina 20 mg e placebo Niaspan, (2) Simvastatina 80 mg e placebo Niaspan o (3) Simvastatina 20 mg e Niaspan attivo. Lo studio comporterà 6 visite ambulatoriali al General Clinical Research Center (GCRC) presso l'Ospedale dell'Università della Pennsylvania. Ogni visita durerà circa 2 ore.

4.2 Numero di Soggetti

Verranno esaminati sessantanove (69) soggetti con aterosclerosi carotidea nota.

5.0 POPOLAZIONE STUDIO

Fonte dei soggetti

Soggetti con malattia carotidea, identificati su (1) esami ecografici carotidei di routine presso i laboratori vascolari dell'Università della Pennsylvania Health System e VA Medical Center, e (2) tramite pubblicità locale saranno invitati a partecipare allo studio. I soggetti saranno contattati per lettera invitandoli a partecipare allo studio. I soggetti saranno selezionati secondo i seguenti criteri di inclusione ed esclusione;

Criterio di inclusione Età >18 e <90 anni Capacità di dare il consenso informato scritto Stenosi carotidea >30% secondo criteri ecografici Livello di colesterolo LDL >100mg/dl PA sistolica <170 e diastolica <100 a riposo Test di gravidanza negativo se femmina di potenziale fertile

Criteri di esclusione Storia recente (<3 mesi) di ictus, attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio, angina instabile o ischemia critica degli arti, controindicazioni alla risonanza magnetica (claustrofobia, presenza di pacemaker, defibrillatori, corpi metallici estranei), storia di effetti collaterali/reazioni avverse con inibitore della HMGCoA reduttasi, niaspan o niacina, diabete scarsamente controllato (HbA1c >8%), anamnesi di miosite, malattia epatica o LFT anormali, necessità di una terapia di combinazione per il controllo dell'iperlipidemia grave, LFT anormale (>2 volte il limite superiore normale) , Infezione attiva o malignità.

6.0 PROCEDURE DELLO STUDIO Lo studio prevederà 6 visite ambulatoriali presso il General Clinical Research Center (GCRC) presso l'Ospedale dell'Università della Pennsylvania. Ogni visita durerà circa 2 ore.

6.1 Periodo di pre-trattamento A tutti i soggetti verrà chiesto di presentarsi al GCRC per una visita di screening. Durante questa visita, verrà eseguita una storia medica completa e un esame fisico. Verrà registrato il dosaggio di tutti i farmaci cronici. Verranno eseguiti la pressione arteriosa a riposo in posizione supina, un elettrocardiogramma e i seguenti esami di laboratorio di routine a digiuno; Ematologia; emoglobina, ematocrito, MCV, conta dei globuli bianchi e conta piastrinica Analisi chimiche del sangue; sodio, potassio, cloruro, creatinina, glucosio a digiuno, albumina, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, AST, ALT, colesterolo totale dell'acido urico, LDL, HDL, trigliceridi lipoproteina (a) e HbA1c.

Analisi delle urine Urinary HCG - per le donne in età fertile. I soggetti idonei saranno sottoposti a una valutazione dietetica completa da parte del dietologo della ricerca GCRC utilizzando un questionario quantitativo. I soggetti saranno istruiti a rispettare le linee guida dietetiche AHA raccomandate in modo che l'assunzione dietetica di macronutrienti inclusi grassi e colesterolo sia simile in tutti i soggetti. La conformità dietetica sarà monitorata al basale e ad ogni visita di studio mediante richiamo di 24 ore dell'assunzione dietetica. Il Dietary Analysis System (DIETSYS) verrà utilizzato per analizzare i questionari sulla frequenza degli alimenti e il Food Processor Plus (ver 6.0) verrà utilizzato per analizzare i richiami dietetici.

6.2 Trattamento concomitante L'uso della maggior parte dei farmaci concomitanti non sarà limitato durante il periodo dello studio. In effetti, l'uso di aspirina e le terapie antipertensive saranno incoraggiate quando appropriato. I farmaci ipolipemizzanti diversi da quelli nello studio verranno interrotti prima della randomizzazione. Ad esempio, tutti gli inibitori della HMGCoA reduttasi saranno sostituiti dalla simvastatina al momento della randomizzazione.

6.3 Periodo di trattamento Ai soggetti idonei verrà chiesto di raccogliere un campione di urina di 12 ore prima della randomizzazione e di portarlo al GCRC la mattina della randomizzazione dove saranno processati e conservati fino all'analisi. Saranno raccolti campioni di sangue al basale per l'analisi ematologica, chimica e delle lipoproteine ​​come da screening. I soggetti verranno sottoposti a micro scansioni MRI delle arterie carotidi nel centro MRI adiacente al GCRC. A un sottogruppo di volontari (n=10) verrà chiesto di sottoporsi a una seconda scansione MRI di base entro una settimana dalla prima scansione al fine di determinare la riproducibilità della tecnica MRI quantitativa. I soggetti verranno quindi randomizzati in doppio cieco a (1) Simvastatina 20 mg e placebo Niaspan, (2) Simvastatina 80 mg e placebo Niaspan o (3) Simvastatina 20 mg e Niaspan attivo. Le compresse di simvastatina saranno fornite da Merck Pharmaceuticals, il produttore di simvastatina. Le compresse di Niaspan (500 mg) e il placebo corrispondente saranno fornite da KOS, la società che produce Niaspan. Niaspan sarà titolato secondo le linee guida cliniche: 500 mg prima di coricarsi per 1 mese, 1000 mg prima di coricarsi per il mese successivo e infine 2000 mg prima di coricarsi per il resto dello studio. Alla visita di randomizzazione, queste istruzioni specifiche per la titolazione di Niaspan o placebo (fornite in compresse corrispondenti in modo identico) saranno discusse e fornite a ciascun soggetto con una fornitura di un mese del farmaco oggetto dello studio.

Sia Niaspan (KOS Pharmaceuticals) che simvastatina (Zocor; Merck Pharmaceuticals) sono farmaci disponibili in commercio approvati dalla FDA per la gestione dell'iperlipidemia alle dosi, alla formulazione e alla via di somministrazione proposte in questo studio.

Le visite di ritorno saranno programmate per 1, 3, 6 e 12 mesi. In ciascuna di queste visite verranno effettuati l'anamnesi, l'esame fisico e gli esami del sangue (ematologia, chimica, lipoproteine ​​a digiuno). Inoltre, le raccolte delle urine e gli studi di risonanza magnetica verranno eseguiti a 6 e 12 mesi. Gli effetti avversi noti, come vampate di calore e crampi muscolari, verranno sottoposti a screening ad ogni visita. I soggetti saranno interrotti dallo studio per i seguenti motivi;

1. effetti collaterali intollerabili dei farmaci in studio
2. aumento di ALT o AST superiore a 3 volte il limite superiore della norma
3. HbA1c>9%
4. acido urico > 11,0
5. gravidanza

Ai soggetti idonei verrà chiesto di aumentare il farmaco in studio a 2000 mg al giorno prima di coricarsi dopo il secondo mese. Verrà fatto ogni tentativo per titolare il Niaspan/placebo a 2000 mg al giorno, ma se ciò non fosse possibile il soggetto verrà mantenuto alla dose massima ottenibile. La durata dello studio è di 12 mesi. Tutte le valutazioni saranno effettuate da personale all'oscuro del trattamento in studio.

6.4 Durata dello studio La durata dell'intero studio sarà di circa 18 mesi. L'effettivo trattamento con il farmaco in studio avrà una durata di 12 mesi. Ogni soggetto sarà sottoposto a screening circa 2 settimane prima della randomizzazione e si prevede che i soggetti saranno arruolati per un periodo di 6 mesi.

6.5 Ritiro anticipato dallo studio

Un volontario può essere ritirato dalla sperimentazione per i seguenti motivi:

• Qualsiasi evento avverso ritenuto giustificare il ritiro da parte dello sperimentatore,
• Scarsa conformità ritenuta giustificare il ritiro da parte dell'investigatore,
• Il desiderio del volontario di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento,
• Violazione del protocollo o dei criteri di accesso,
• Gravidanza.

I motivi del ritiro e l'esito finale in caso di eventi avversi saranno documentati sul Case Report Form. I soggetti che non completano lo studio verranno sostituiti.

7.0 VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA

7.0 Variabili da misurare per la valutazione dell'efficacia Risonanza magnetica per immagini delle placche aterosclerotiche carotidee: una varietà di tecniche di risonanza magnetica sono state ottimizzate per consentire una risoluzione sufficiente per determinare le dimensioni e la composizione della placca aterosclerotica. Questi includono tecniche di imaging "black-blood", sequenze fast spin echo e tecniche di soppressione del grasso oltre alle bobine personalizzate (4-6). Verranno costruite bobine di superficie personalizzate per migliorare ulteriormente il rapporto segnale/rumore. Sebbene le bobine e alcune delle sequenze non siano approvate dalla FDA in quanto costruite su misura, rientrano tutte nella categoria dei "dispositivi a rischio non significativo". Queste tecniche sono già state stabilite per questo scopo presso il centro di risonanza magnetica dell'ospedale dell'Università della Pennsylvania. Il protocollo di imaging consiste in una combinazione di sangue nero (sequenze fast spin echo e double inversion recovery fast spin echo) e imaging del sangue luminoso (sequenza MRA a tempo di volo) per ottenere un contrasto ottimale tra il lume arterioso e la parete del vaso. In particolare, si ottengono le seguenti sequenze: (1) tempo di volo 3D (TOF) MRA della biforcazione carotidea; (2) fast spin echo assiale pesato in T1; (3) eco di rotazione veloce di recupero di doppia inversione ponderata con densità protonica assiale (DIR-FSE) attraverso la placca; e (4) DIR-FSE ponderato T2 assiale attraverso la placca. Il volume totale della placca sarà quantificato come segue;

Volume della placca = (calcolo computerizzato della regione di interesse-ROI) x (spessore della fetta) x (n. di fette).

La composizione della placca sarà stimata utilizzando i criteri di imaging stabiliti per le 4 ponderazioni di contrasto dell'immagine (Tabella 1).

Tabella 1 Criteri utilizzati per l'identificazione dei costituenti della placca. TOF T1-W PD-W T2-W Calcificazione Basso Basso Basso Basso Emorragia Alto Alto/Moderato Variabile Variabile Nucleo lipidico Moderato Alto Alto Variabile Cappuccio fibroso Moderato/Basso Moderato Alto Variabile Nota: i descrittori di intensità sono relativi all'intensità del muscolo sternocleidomastoideo.

Determinazione delle lipoproteine: I livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, lipoproteine ​​(a) e trigliceridi saranno determinati mediante tecniche standardizzate nel laboratorio di chimica di routine dell'Ospedale dell'Università della Pennsylvania.

Isoprostani urinari: Gli isoprostani urinari saranno misurati mediante spettrometria di massa/gascromatografia (GC/MS) come precedentemente descritto dal PI (20). Dopo l'aggiunta di uno standard interno di isoprostano deuterato, i campioni di urina vengono estratti dalla matrice acquosa mediante tecniche di estrazione in fase solida, purificati mediante cromatografia su strato sottile, derivatizzati e analizzati mediante GC/MS nella modalità di ionizzazione chimica di ioni negativi (NICI). La quantificazione viene eseguita prendendo il rapporto tra l'area sotto il picco dello ione che rappresenta il composto endogeno e quella dello standard interno. Tutti i soggetti che completano lo studio saranno considerati valutabili per la valutazione dell'efficacia.

7.2 Criteri di valutazione della valutazione dell'efficacia

Tutti i soggetti che completano lo studio saranno considerati valutabili per la valutazione dell'efficacia.

8.0 VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA

8.1 Variabili da misurare per la valutazione della sicurezza

Le misure di sicurezza da monitorare includono

1. sintomi (vampate, dolori addominali, stanchezza)
2. transaminasi
3. HbA1c
4. acido urico

8.2 Criteri di valutazione della valutazione della sicurezza

Tutti i soggetti inseriti nello studio saranno considerati valutabili per la valutazione della sicurezza.

9.0 CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Attualmente non sono disponibili dati sull'effetto delle terapie sulla morfologia della placca aterosclerotica carotidea utilizzando la risonanza magnetica su cui basare le stime della dimensione del campione. Pertanto, le dimensioni del campione si basano sul desiderio di acquisire dati pilota per consentire la determinazione dei numeri effettivi richiesti per uno studio che esamini sia le caratteristiche MR che gli endpoint clinici. Una dimensione del campione di 69 (23 soggetti per braccio) fornirà l'80% di potenza per rilevare la differenza ipotizzata (15%) nell'endpoint primario (volume della placca) tra 2 diversi bracci di trattamento a un alfa di 0,05. Il numero di soggetti necessari per i futuri studi clinici su vasta scala dipenderà dal coefficiente di variazione delle scansioni MRI quantitative di base ripetute e dalla variazione del volume della placca (endpoint primario) a seguito di un intervento. Questi parametri saranno definiti dallo studio pilota proposto.

10.0 RACCOLTA DATI, MONITORAGGIO E SEGNALAZIONE EA

10.1 Moduli di segnalazione dei casi

Verranno forniti i Case Report Forms (CRF) per ciascun soggetto. I soggetti non devono essere identificati per nome su alcun documento di studio. I soggetti saranno identificati dal numero di identificazione del paziente (PIN) e dal numero di identificazione dello studio (SID). Tutti i dati sulla CRF saranno registrati in modo leggibile con inchiostro nero o dattiloscritti. Le correzioni verranno apportate eliminando la voce errata con una singola riga e quindi aggiungendo le informazioni corrette adiacenti ad essa. Le correzioni saranno siglate e datate dall'investigatore o da una persona qualificata designata. Qualsiasi informazione richiesta che non sia stata ottenuta come specificato nel protocollo sarà indicata nelle CRF come "non fatto" (ND) o "non applicabile" (NA).

10.2 Gestione dei dati

La progettazione e la gestione dei dati del CRF saranno eseguite dal PI e dagli assistenti di ricerca.

10.3 Monitoraggio

Il PI esaminerà i record di ricerca per l'accuratezza, la completezza e la leggibilità. Lo sperimentatore o la persona qualificata designata metterà a disposizione della Food and Drug Administration (FDA) i documenti dello studio (ad es. moduli di consenso, moduli per la distribuzione dei farmaci, moduli per la segnalazione di casi) e le pertinenti cartelle cliniche o ospedaliere per l'ispezione da parte della Food and Drug Administration (FDA).

10.4 Segnalazione di esperienze avverse (EA).

Le esperienze avverse (EA) saranno monitorate durante lo studio e tali eventi saranno registrati sui moduli di segnalazione dei casi di esperienza avversa. Un EA è definito come qualsiasi cambiamento sfavorevole e non intenzionale nella struttura, funzione o chimica del corpo temporaneamente associato all'uso del farmaco in studio, considerato o meno correlato all'uso del prodotto. Gli eventi avversi saranno classificati su una scala a tre punti (lieve, moderatamente grave) e verrà assegnata una relazione farmacologica.

Eventuali eventi avversi gravi o imprevisti verranno segnalati entro 24 ore alla FDA e all'IRB dell'Università della Pennsylvania. Gli eventi avversi sono definiti gravi quando sono fatali, pericolosi per la vita o comportano il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero. Inoltre, l'insorgenza di malignità è sempre considerata un evento avverso grave. Gli eventi avversi sono considerati inattesi se la loro insorgenza, gravità o frequenza non è stata precedentemente riportata in concomitanza con la terapia con Niaspan o con un inibitore della HMGCoA reduttasi.

11.0 CONSIDERAZIONI ETICHE

11.1 Comitato di revisione istituzionale (IRB)

Il protocollo di studio sarà esaminato dal comitato per gli studi che coinvolgono gli esseri umani presso l'Università della Pennsylvania. Una copia della lettera di approvazione e della corrispondenza con l'IRB sarà conservata dagli investigatori.

11.2 Consenso informato

Il consenso informato scritto sarà ottenuto da ogni volontario che partecipa allo studio dopo un'adeguata spiegazione dell'oggetto dello studio e degli eventuali effetti avversi del trattamento farmacologico.

11.3 Riservatezza dell'oggetto

Le informazioni mediche raccolte durante questo studio saranno trattate in modo confidenziale, ad eccezione di quanto richiesto dalla legge. Le autorità di regolamentazione, inclusa la Food and Drug Administration degli Stati Uniti, potrebbero rivedere le cartelle cliniche per verificare l'accuratezza delle informazioni raccolte. I soggetti non saranno identificati per nome su alcun documento dello studio e, se i risultati saranno pubblicati, l'identità dei soggetti non sarà divulgata.

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