Kaulavaltimon ateroskleroosin regressio magneettiresonanssiarvioinnissa.

TÄYDELLINEN PROTOKOLLA

1.0 YHTEENVETO Tämän satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun pilottitutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää, indusoivatko LDL-kolesterolin (HMGCoA-reduktaasin estäjä - simvastatiini) tai HDL-kolesterolin (Niaspan) lisäämiseen tähtäävät hoidot kaulavaltimon ateroskleroottisen plakin regressiota in vivo käyttämällä MRI-kuvaustekniikat. MR-plakin morfologiaa lähtötilanteessa verrataan 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen ja MR-ominaisuuksien muutoksia verrataan muutoksiin lipoproteiiniparametreissa ja virtsan isoprostaaneissa. Kohtalaisen LDL-tason alenemisen, aggressiivisen LDL-vähenemisen sekä aggressiivisen LDL-vähenemisen ja HDL-tason nousun yhdistelmän vaikutusta MRI-plakin ominaisuuksiin verrataan satunnaisesti jakamalla kaulavaltimotautia sairastavat (>30 % ahtauma ultraäänikriteereillä) koehenkilöt yhteen. kolmesta hoitovarresta;

1. Simvastatiini 20 mg päivässä ja lumelääke Niaspan (n=23)
2. Simvastatiini 80 mg päivässä ja lumelääke Niaspan (n=23)
3. Simvastatiini 20 mg vuorokaudessa ja aktiivinen Niaspan (n=23) Hoitoryhmien 2 ja 3 LDL-arvot laskevat suunnilleen vastaavasti, koska simvastatiinin ja Niaspanin yhdistelmällä on synergistinen LDL-tasoa alentava vaikutus.

2.0 TAUSTA Ateroskleroottinen kaulavaltimotauti on suurin yksittäinen etiologinen tekijä, jonka tiedetään aiheuttavan fokaalista aivoiskemiaa (1). Vain pienelle osalle potilaista, joilla on oireeton kaulavaltimon ateroskleroosi, kehittyy aivohalvaus, mutta suurimmalla osalla heistä ei ole varoittavia oireita. Sisäisen kaulavaltimon ahtaumaaste ultraääniangiografiassa, yleisimmät aivohalvausriskin arviointimenetelmät, ennustaa huonosti aivohalvausta potilailla, joilla on oireeton kaulavaltimon ateroskleroosi (2), ja kliinisillä riskitekijöillä on korkea esiintyvyys, mutta alhainen aivohalvauksen riski näitä potilaita. Suurin osa plakin repeämisestä tapahtuu epästabiileissa, runsaasti lipidejä sisältävissä plakeissa, joissa on ohuet kuituhatut, joita tulehdus ja apoptoosi ovat heikentäneet (3). Siten kaulavaltimon plakkien morfologiset ominaisuudet voivat tarjota tärkeää tietoa kaulavaltimon leesioiden iskeemisestä riskistä. Me ja muut käytämme korkearesoluutioisia MR-kuvauksia (4-6) kaulavaltimon plakkien elementtien, kuten lipidiytimen, kuitukorkin ja verenvuodon, erottamiseen lopullisena tavoitteena määrittää kaulavaltimon ateroskleroottisten plakkien iskeeminen potentiaali.

Lipidejä alentavaa statiinihoitoa pidetään ateroskleroosia ja hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden normaalina hoitona (7–9). Statiinihoito alentaa LDL-kolesterolitasoja, sydän- ja verisuonitapahtumia ja kuolemantapauksia sekä hidastaa ateroskleroosin etenemistä kaulavaltimon ultraäänellä mitattuna noninvasiivisen intima-median paksuuden (IMT) perusteella (10). Statiinien optimaalinen LDL-kolesterolin alentamisaste ateroskleroosia sairastavilla potilailla on kuitenkin edelleen epäselvä (7,8) - siksi meneillään on useita suuria kliinisiä tutkimuksia, joissa verrataan alhaisen annoksen ja suurien statiiniannosten vaikutusta sydän- ja verisuonivaikutuksiin potilailla, joilla on sepelvaltimon ateroskleroosi (esim. "Hoito uusiin kohteisiin"). Matala HDL-kolesteroli on riippumaton riskitekijä ateroskleroosin kehittymiselle ja etenemiselle (11). Niasiini on yksi harvoista tehokkaista hoidoista, joka nostaa merkittävästi HDL-tasoja ja jonka osoitettiin vähentävän sydän- ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla on tunnettu sepelvaltimon ateroskleroosi ennen statiinilääkkeiden kehittämistä (12, 13). Lisääntyneen HDL:n uskotaan edistävän käänteistä kolesterolin kuljetusta perifeerisistä kudoksista, mukaan lukien ateroskleroottinen plakki (14-16). Tällä hetkellä niasiinia ei pidetä normaalina hoitona potilailla, joilla on tunnettu ateroskleroosi. Niaspan on uusi kontrolloidusti vapautuva niasiinin muoto, jota annetaan kerran päivässä, ja se on paremmin siedetty kuin kiteinen niasiini, jota annetaan 3 kertaa päivässä (17,18). Sen on osoitettu lisäävän HDL-kolesterolia yli 30 %, ja alustavien tietojen mukaan se on turvallinen ja tehokas eikä liity maksatoksisuuteen (19). Ehdotetussa tutkimuksessa potilaat (n = 60), joilla on kaulavaltimotauti (> 30 % ahtauma ultraäänikriteerien mukaan), jaetaan satunnaisesti yhteen kolmesta hoitohaarasta;

1. Simvastatiini 20 mg päivässä ja lumelääke Niaspan (n=23)
2. Simvastatiini 80 mg päivässä ja lumelääke Niaspan (n=23)
3. Simvastatiini 20 mg vuorokaudessa ja aktiivinen Niaspan (n=23) Siten simvastatiinin 10 mg (kohtalainen LDL-tason lasku), simvastatiinin 80 mg (aggressiivinen LDL-tason lasku) ja simvastatiinin ja niaspanin yhdistelmän (aggressiivinen LDL-vähennys ja HDL-tason nousu) vaikutus MRI-plakin ominaisuuksia verrataan.

3.0 TAVOITTEET

Tämän satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun pilottitutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää, indusoivatko LDL-kolesterolin (HMGCoA-reduktaasin estäjät – statiinit) tai HDL-kolesterolin (Niaspan) alentamiseen tähtäävät hoidot kaulavaltimon ateroskleroottisen plakin regressiota in vivo käyttäen MRI-kuvausta. tekniikat. MR-plakin morfologiaa lähtötilanteessa verrataan 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen ja MR-ominaisuuksien muutoksia verrataan muutoksiin lipoproteiiniparametreissa ja virtsan isoprostaaneissa.

3.1 Ensisijainen päätepiste Ensisijainen päätepiste on kaulavaltimon plakin tilavuuden muutos magneettikuvauksessa 12 kuukauden hoidon jälkeen.

3.2 Toissijaiset päätepisteet

1. - muutos kaulavaltimon plakin lipidipitoisuudessa magneettikuvauksessa 12 kuukauden kuluttua
2. - lipidiparametrien muutos 12 kuukauden jälkeen
3. - isoprostaanin virtsaan erittymisen muutos 12 kuukauden jälkeen

4.0 OPINTUSUUNNITTELU

4.1 Kuvaus

Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu. Kuusikymmentä potilasta jaetaan satunnaisesti (1) simvastatiini 20 mg ja lumelääke Niaspan, (2) simvastatiini 80 mg ja lumelääke Niaspan tai (3) simvastatiini 20 mg ja aktiivinen Niaspan. Tutkimukseen sisältyy 6 avohoitokäyntiä Pennsylvanian yliopiston sairaalan General Clinical Research Centerissä (GCRC). Jokainen käynti kestää noin 2 tuntia.

4.2 Kohteiden lukumäärä

Kuusikymmentäyhdeksää (69) potilasta, joilla on tunnettu kaulavaltimon ateroskleroosi, tutkitaan.

5.0 OPINTOJEN VÄESTÖ

Aiheiden lähde

Koehenkilöt, joilla on kaulavaltimon sairaus ja jotka on tunnistettu (1) rutiininomaisissa kaulavaltimon ultraäänitutkimuksissa Pennsylvanian yliopiston terveysjärjestelmän ja VA Medical Centerin verisuonilaboratorioissa ja (2) paikallisen ilmoituksen kautta, kutsutaan osallistumaan tutkimukseen. Koehenkilöihin otetaan yhteyttä kirjeellä, jossa heidät kutsutaan osallistumaan tutkimukseen. Koehenkilöt seulotaan seuraavien mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti;

Osallistumiskriteerit Ikä > 18 ja < 90 vuotta Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus Kaulavaltimon ahtauma > 30 % ultraäänikriteerien mukaan LDL-kolesterolitaso > 100 mg/dl Systolinen verenpaine < 170 ja diastolinen paine < 100 levossa Negatiivinen raskaustesti naisella hedelmällisessä iässä

Poissulkemiskriteerit Äskettäinen (< 3 kuukautta) aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai kriittinen raajan iskemia, magneettikuvauksen vasta-aiheet (klaustrofobia, sydämentahdistimet, defibrillaattorit, metallivieraat esineet), sivuvaikutus/haittareaktio. HMGCoA-reduktaasin estäjä, Niaspan tai niasiini, huonosti hallinnassa oleva diabetes (HbA1c > 8 %), myosiitti, maksasairaus tai epänormaalit LFT:t, yhdistelmähoidon tarve vaikean hyperlipidemian hallintaan, epänormaali LFT (> 2-kertainen normaalin yläraja) , Aktiivinen infektio tai pahanlaatuinen kasvain.

6.0 TUTKIMUSMENETTELYT Tutkimukseen sisältyy 6 avohoitokäyntiä Pennsylvanian yliopiston sairaalan General Clinical Research Centerissä (GCRC). Jokainen käynti kestää noin 2 tuntia.

6.1 Esihoitojakso Kaikkia koehenkilöitä pyydetään tulemaan GCRC:hen seulontakäynnille. Tämän käynnin aikana suoritetaan täydellinen sairaushistoria ja fyysinen tutkimus. Kaikkien kroonisten lääkkeiden annostus kirjataan. Tehdään makuuasennossa lepoverenpaine, EKG ja seuraavat rutiininomaiset laboratoriotutkimukset; Hematologia; hemoglobiini, hematokriitti, MCV, valkoveren määrä ja verihiutalemäärä Veren kemiat; natrium, kalium, kloridi, kreatiniini, paastoglukoosi, albumiini, alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, AST, ALT, virtsahapon kokonaiskolesteroli, LDL, HDL, triglyseridit lipoproteiini (a) ja HbA1c.

Virtsan analyysi Virtsan HCG - hedelmällisessä iässä oleville naisille. GCRC:n tutkijaravitsemusterapeutti arvioi tukikelpoisille koehenkilöille täydellisen ruokavalion kvantitatiivisella kyselylomakkeella. Koehenkilöitä opastetaan noudattamaan suositeltuja AHA-ravintoohjeita, jotta makroravinteiden, mukaan lukien rasvan ja kolesterolin, saanti ruokavaliosta on samanlainen kaikilla koehenkilöillä. Ruokavalion noudattamista seurataan lähtötilanteessa ja jokaisella tutkimuskäynnillä 24 tunnin palautuksella ruokavaliosta. Dietary Analysis System (DIETSYS) -järjestelmän avulla analysoidaan ruokatiheyskyselyitä ja Food Processor Plus -ohjelmaa (versio 6.0) käytetään ruokavalion palautusten analysointiin.

6.2 Samanaikainen hoito Useimpien samanaikaisten lääkkeiden käyttöä ei rajoiteta tutkimusjakson aikana. Itse asiassa aspiriinin käyttöä ja verenpainetta alentavia hoitoja kannustetaan tarvittaessa. Muut kuin tutkimuksessa mukana olevat lipidejä alentavat lääkkeet lopetetaan ennen satunnaistamista. Esimerkiksi kaikki HMGCoA-reduktaasin estäjät korvataan simvastatiinilla satunnaistamisen yhteydessä.

6.3 Hoitojakso Tukikelpoisia koehenkilöitä pyydetään keräämään 12 tunnin virtsanäyte ennen satunnaistamista ja tuomaan heidät GCRC:hen satunnaistamisen aamuna, jossa ne käsitellään ja säilytetään analyysiin asti. Perusverinäytteitä kerätään hematologiaa, kemiaa ja lipoproteiinianalyysiä varten seulonnan mukaisesti. Koehenkilöille tehdään mikro-MRI-skannaukset kaulavaltimoista MRI-keskuksessa GCRC:n vieressä. Osaa vapaaehtoisista (n = 10) pyydetään suorittamaan toinen lähtötason MRI-skannaus viikon sisällä ensimmäisestä skannauksesta kvantitatiivisen MRI-tekniikan toistettavuuden määrittämiseksi. Koehenkilöt satunnaistetaan sitten kaksoissokkomenetelmällä (1) simvastatiiniin 20 mg ja lumelääkkeeseen Niaspan, (2) simvastatiiniin 80 mg ja lumelääkkeeseen Niaspan tai (3) simvastatiiniin 20 mg ja aktiiviseen Niaspaniin. Simvastatiinitabletit toimittaa Merck Pharmaceuticals, Simvastatinin valmistaja. Niaspan-tabletit (500 mg) ja vastaavan lumelääkkeen toimittaa Niaspania valmistava yritys KOS. Niaspania titrataan kliinisten ohjeiden mukaisesti - 500 mg nukkumaan mennessä 1 kuukauden ajan, 1 000 mg nukkumaan mennessä seuraavan kuukauden ajan ja lopuksi 2 000 mg nukkumaan mennessä koko loppututkimuksen ajan. Satunnaistuskäynnillä keskustellaan näistä erityisistä Niaspanin tai lumelääkkeen titrausohjeista (annetaan vastaavissa tableteissa samalla tavalla) ja annetaan jokaiselle koehenkilölle yhden kuukauden tutkimuslääkemäärän kanssa.

Sekä Niaspan (KOS Pharmaceuticals) että simvastatiini (Zocor; Merck Pharmaceuticals) ovat kaupallisesti saatavilla olevia lääkkeitä, jotka FDA on hyväksynyt hyperlipidemian hallintaan tässä tutkimuksessa ehdotetuilla annoksilla, formulaatiolla ja antoreitillä.

Uusintakäynnit ajoitetaan 1, 3, 6 ja 12 kuukauden ajalle. Jokaisella vierailulla tehdään historia, fyysinen tutkimus ja verikoe (hematologia, kemia, paastolipoproteiinit). Lisäksi virtsan kerääminen ja MRI-tutkimukset suoritetaan 6 ja 12 kuukauden iässä. Tunnetut haittavaikutukset, kuten punoitus ja lihaskrampit, tutkitaan jokaisella käynnillä. Koehenkilöt keskeytetään tutkimuksesta seuraavista syistä:

1. tutkimuslääkkeiden sietämättömiä sivuvaikutuksia
2. joko ALAT- tai ASAT-arvon nousu yli 3 kertaa normaalin ylärajan
3. HbA1c>9 %
4. virtsahappo > 11,0
5. raskaus

Tukikelpoisia koehenkilöitä pyydetään lisäämään tutkimuslääkitys 2000 mg:aan päivässä nukkumaan mennessä toisen kuukauden jälkeen. Niaspan/plasebo pyritään titraamaan 2000 mg:aan päivässä, mutta jos tämä ei ole mahdollista, kohde pidetään suurimmassa saavutettavissa olevassa annoksessa. Tutkimuksen kesto on 12 kuukautta. Kaikki arvioinnit tehdään tutkimushoidolle sokeutuneen henkilöstön toimesta.

6.4 Tutkimuksen kesto Koko tutkimuksen kesto on noin 18 kuukautta. Varsinainen tutkimuslääkehoito kestää 12 kuukautta. Jokaiselle koehenkilölle tehdään seulonta noin 2 viikkoa ennen satunnaistamista ja on odotettavissa, että koehenkilöt otetaan mukaan kuuden kuukauden aikana.

6.5 Ennenaikainen vetäytyminen tutkimuksesta

Vapaaehtoinen voidaan vetää pois kokeesta seuraavista syistä:

• Kaikki haittatapahtumat, joiden katsotaan oikeuttavan tutkijan vetäytymisen,
• Huono noudattaminen oikeuttaa tutkijan vetäytymään,
• Vapaaehtoisen halu vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa,
• Protokollan tai maahantulokriteerien rikkominen,
• Raskaus.

Peruuttamisen syyt ja lopputulos haittatapahtumien tapauksessa dokumentoidaan tapausraporttilomakkeella. Koehenkilöt, jotka eivät suorita tutkimusta, korvataan.

7.0 TEHOKKUUDEN ARVIOINTI

7.0 Mitattavat muuttujat tehokkuuden arvioimiseksi Kaulavaltimon ateroskleroottisten plakkien magneettikuvaus: Useita MRI-tekniikoita on optimoitu mahdollistamaan riittävä resoluutio ateroskleroottisen plakin koon ja koostumuksen määrittämiseksi. Näitä ovat "mustaveriset" kuvantamistekniikat, nopeat pyörimiskaikusekvenssit ja rasvanpoistotekniikat räätälöityjen kelojen (4-6) lisäksi. Räätälöidyt pintakäämit rakennetaan parantamaan edelleen signaali-kohinasuhdetta. Vaikka käämit ja jotkin sekvenssit eivät ole FDA:n hyväksymiä, koska ne on valmistettu mittatilaustyönä, ne kaikki kuuluvat "ei-merkittävien riskilaitteiden" luokkaan. Nämä tekniikat on jo perustettu tähän tarkoitukseen Pennsylvanian yliopiston sairaalan MRI-keskuksessa. Kuvausprotokolla koostuu mustasta verestä (nopea spin kaiku ja kaksinkertainen käänteispalautus nopea spin kaiku) ja kirkkaan veren kuvantaminen (lentoajan MRA-sekvenssi) optimaalisen kontrastin saavuttamiseksi valtimon luumenin ja suonen seinämän välillä. Erityisesti saadaan seuraavat sekvenssit: (1) kaulavaltimon haarautuman 3D-aika (TOF) MRA; (2) aksiaalinen T1-painotettu nopea spin kaiku; (3) aksiaalinen protonitiheydellä painotettu painotettu kaksoisinversion palautus nopea spin kaiku (DIR-FSE) plakin läpi; ja (4) aksiaalinen T2-painotettu painotettu DIR-FSE plakin läpi. Plakin kokonaistilavuus kvantifioidaan seuraavasti;

Plakin tilavuus = (tietokoneavusteinen kiinnostuksen kohteena olevan alueen laskenta-ROI) x (viipaleen paksuus) x (viipaleiden lukumäärä).

Plakkikoostumus arvioidaan käyttämällä vahvistettuja kuvantamiskriteerejä neljälle kuvan kontrastipainotukselle (taulukko 1).

Taulukko 1 Plakin ainesosien tunnistamiseen käytetyt kriteerit. TOF T1-W PD-W T2-W Kalkkiutuminen Matala Matala Matala Verenvuoto Korkea Korkea/Keskitaso Vaihteleva Lipidiydin Keskitaso Korkea Vaihteleva Säikeinen korkki Keskivaikea/Matala Keskivaikea Korkea Vaihteleva Huomautus: Intensiteettikuvaukset ovat suhteessa rintakehän rintalihaksen intensiteettiin.

Lipoproteiinien määritys: Kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli-, HDL-kolesteroli-, lipoproteiini- (a)- ja triglyseriditasot määritetään standardoiduilla tekniikoilla Pennsylvanian yliopiston sairaalan rutiinikemian laboratoriossa.

Virtsan isoprostaanit: Virtsan isoprostaanit mitataan massaspektrometrialla / kaasukromatografialla (GC / MS) PI:n aiemmin kuvatulla tavalla (20). Deuteroidun isoprostaanin sisäisen standardin lisäämisen jälkeen virtsanäytteet uutetaan vesipitoisesta matriisista kiinteän faasin uuttotekniikoilla, puhdistetaan ohutkerroskromatografialla, derivatisoidaan ja analysoidaan GC/MS:llä negatiivisen ionin kemiallisessa ionisaatiotilassa (NICI). Kvantitointi suoritetaan ottamalla endogeenistä yhdistettä edustavan ionin huipun alapuolella olevan pinta-alan suhde sisäisen standardin pinta-alaan. Kaikkia koehenkilöitä, jotka suorittavat tutkimuksen loppuun, pidetään arvioitavissa olevina tehon arvioinnissa.

7.2 Tehokkuusarvioinnin arvioitavuuden kriteerit

Kaikki koehenkilöt, jotka suorittavat tutkimuksen loppuun, katsotaan arvioitaviksi tehon arvioimiseksi.

8.0 TURVALLISUUSARVIOINTI

8.1 Turvallisuusarviointia varten mitattavat muuttujat

Valvottavia turvallisuustoimenpiteitä ovat mm

1. oireet (punoitus, vatsakipu, väsymys)
2. transaminaasit
3. HbA1c
4. Virtsahappo

8.2 Turvallisuusarvioinnin arviointiperusteet

Kaikki tutkimukseen osallistuvat koehenkilöt katsotaan turvallisuusarviointia varten arvioitaviksi.

9.0 TILASTOTIEDOT

Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja hoitojen vaikutuksesta kaulavaltimon ateroskleroottisen plakin morfologiaan käyttämällä magneettikuvausta näytteen koon arvioinnin perustana. Siksi otoskoot perustuvat haluun hankkia pilottidataa, jotta voidaan määrittää todelliset määrät, joita tarvitaan sekä MR-ominaisuuksia että kliinisiä päätepisteitä tutkivassa tutkimuksessa. Otoskoko 69 (23 koehenkilöä per käsi) antaa 80 % tehon havaita oletettu ero (15 %) ensisijaisessa päätepisteessä (plakin tilavuus) kahden eri hoitohaaran välillä alfalla 0,05. Tuleviin täysimittaisiin kliinisiin tutkimuksiin tarvittavien koehenkilöiden määrä riippuu toistuvien lähtötason kvantitatiivisten MRI-skannausten variaatiokertoimesta ja plakin tilavuuden muutoksesta (ensisijainen päätepiste) toimenpiteen jälkeen. Nämä parametrit määritellään ehdotetussa pilottitutkimuksessa.

10.0 TIETOJEN KERUU, SEURANTA JA AE-RAPORTOINTI

10.1 Tapausraporttilomakkeet

Tapausraporttilomakkeet (CRF) toimitetaan jokaiselle aiheelle. Koehenkilöitä ei saa yksilöidä nimellä missään tutkimusasiakirjoissa. Koehenkilöt tunnistetaan potilastunnistenumerolla (PIN) ja tutkimustunnistenumerolla (SID). Kaikki CRF:n tiedot tallennetaan selkeästi mustalla musteella tai kirjoitetaan. Korjaukset tehdään merkitsemällä virheellinen merkintä yhdellä rivillä sen läpi ja lisäämällä sen viereen oikeat tiedot. Tutkija tai nimetty pätevä henkilö kirjoittaa korjaukset nimikirjaimella ja päiväyksellä. Kaikki pyydetyt tiedot, joita ei ole saatu protokollassa määritellyllä tavalla, merkitään CRF:iin "ei tehty" (ND) tai "ei sovellettavissa" (NA).

10.2 Tietojen hallinta

CRF:n suunnittelusta ja tiedonhallinnasta vastaavat PI ja tutkimusassistentit.

10.3 Valvonta

PI tarkistaa tutkimustietueiden tarkkuuden, täydellisyyden ja luettavuuden. Tutkija tai nimetty pätevä henkilö asettaa tutkimusasiakirjat (esim. suostumuslomakkeet, lääkkeiden jakelulomakkeet, tapausraporttilomakkeet) ja asiaankuuluvat sairaalan tai klinikan asiakirjat Food and Drug Administrationin (FDA) tarkastettavaksi tietojen yhdenmukaistamiseksi.

10.4 Haitallisista kokemuksista (AE) ilmoittaminen

Haitallisia kokemuksia (AE) seurataan koko tutkimuksen ajan, ja tällaiset tapahtumat kirjataan haitallisten kokemusten tapausraporttilomakkeille. AE määritellään mitä tahansa epäsuotuisaa ja tahatonta muutosta kehon rakenteessa, toiminnassa tai kemiassa, joka liittyy ajallisesti tutkimuslääkkeen käyttöön riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän tuotteen käyttöön vai ei. Haitalliset haittavaikutukset luokitellaan kolmen pisteen asteikolla (lievä, kohtalainen vakava) ja määritetään lääkesuhde.

Vakavista tai odottamattomista haittatapahtumista ilmoitetaan 24 tunnin kuluessa FDA:lle ja Pennsylvanian yliopiston IRB:lle. Haittatapahtumat määritellään vakaviksi, kun ne ovat kuolemaan johtavia, hengenvaarallisia tai johtavat sairaalahoitoon tai sairaalahoidon pitkittymiseen. Lisäksi pahanlaatuisten kasvainten esiintymistä pidetään aina vakavina haitallisina tapahtumina. Haittavaikutuksia pidetään odottamattomina, jos niiden esiintymistä, vaikeusastetta tai esiintymistiheyttä ei ole aiemmin raportoitu Niaspan- tai HMGCoA-reduktaasin estäjähoidon yhteydessä.

11.0 EETTISET NÄKÖKOHDAT

11.1 Institutional Review Board (IRB)

Pennsylvanian yliopiston ihmisopintoja käsittelevä komitea tarkastelee tutkimusprotokollaa. Tutkijat säilyttävät kopion hyväksymiskirjeestä ja kirjeenvaihdosta IRB:n kanssa.

11.2 Ilmoitettu suostumus

Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan jokaiselta tutkimukseen osallistuvalta vapaaehtoiselta sen jälkeen, kun tutkimuksen kohde ja mahdolliset lääkehoidon haittavaikutukset on selvitetty riittävästi.

11.3 Aiheen luottamuksellisuus

Tämän tutkimuksen aikana kerättyjä lääketieteellisiä tietoja käsitellään luottamuksellisesti paitsi lain edellyttämällä tavalla. Sääntelyviranomaiset, mukaan lukien Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto, voivat tarkistaa potilastiedot varmistaakseen kerättyjen tietojen oikeellisuuden. Koehenkilöitä ei tunnisteta nimellä missään tutkimusasiakirjoissa, ja jos tulokset julkaistaan, koehenkilöiden henkilöllisyyttä ei paljasteta.

VIITTEET

1. Gelabert HA ja Moore WS. Kaulavaltimon endarterektomia: nykyinen tila. Curr Prob Surg 1991; XXVIII: 187-262.
2. Moneta GL, Taylor DC, Zierler RE, Kazmers A, Beach K ja Stradness DE. Oireeton korkea-asteinen sisäinen kaulavaltimon ahtauma: onko riskitekijöiden mukainen kerrostuminen tai kaksinkertainen spektrianalyysi mahdollista. J Vasc Surg 1989; 10: 475.
3. Libby P, Li H. Verisuonten soluadheesiomolekyyli-1 ja sileän lihaksen solujen aktivaatio aterogeneesin aikana. J Clin Invest 1993; 92: 538-539
4. Skinner MP, Yuan C, Mitsumori L, Hayes CE, Raines EW, Nelson JA, Ross R. Kokeellisen ateroskleroosin sarjamagneettinen resonanssikuvaus havaitsee leesion hienorakenteen, etenemisen ja komplikaatiot in vivo. Nature Medicine 1995; 1: 69-73.
5. Toussaint J-F, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. T2-painotettu kontrasti ihmisen ateroskleroosin NMR karakterisointiin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1533-42.
6. Toussaint J-F, LaMuraglia GM, Southern JF, Fuster V, Kantor HL. Magneettiresonanssi kuvaa ihmisen ateroskleroosin lipidi-, kuitu-, kalkkeutuneita verenvuoto- ja tromboottisia komponentteja in vivo. levikki 1996; 94: 932-938.
7. Skandinavian Simvastatin Survival Study Group. Satunnaistettu koe kolesterolin alentamisesta 4444 potilaalla, joilla on sepelvaltimotauti: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89.
8. Ridker, P. M., N. Rifai, M. A. Pfeffer, F. M. Sacks, L. A. Moye, S. Goldman, G. C. Flaker ja E. Braunwald. Tulehdus, pravastatiini ja sepelvaltimotapahtumien riski sydäninfarktin jälkeen potilailla, joilla on keskimääräinen kolesterolitaso. Kolesterolin ja toistuvien tapahtumien (CARE) tutkijat. levikki 1998; 98:839-844.
9. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ et ai.; REGRESS-tutkimusryhmän puolesta. Pravastatiinin lipidejä alentavan vaikutukset sepelvaltimotaudin etenemiseen ja taantumiseen oireellisilla miehillä, joilla on normaali tai kohtalainen kohonnut seerumin kolesterolitaso. Regressiokasvun arvioinnin statiinitutkimus (REGRESS). levikki 1995; 91: 2528-40.
10. Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW, McGovern ME, Furberg CD. Pravastatiini, lipidit ja ateroskleroosi kaulavaltimoissa (PLAC-II). Am J Cardiol 1995; 75: 455-9.
11. Vega, G. L. ja S. M. Grundy. Hypoalfalipoproteinemia (matalan tiheyden lipoproteiini) sepelvaltimotaudin riskitekijänä. Curr. Opin. Lipidol. 1996; 7:209-216.
12. Canner, P. L., K. G. Berge, N. K. Wenger, J. Stamler, L. Friedman, R. J. Prineas ja W. Friedwald. Sepelvaltimotautiprojektin potilaiden 15 vuoden kuolleisuus: Pitkäaikainen hyöty niasiinista. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255.
13. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin-Hemphill L. Kolestipoli-niasiinihoidon hyödylliset vaikutukset sepelvaltimon ateroskleroosiin ja sepelvaltimoiden ohitussiirtoihin. JAMA 1987; 257: 3233-3240.
14. Reichl, D. ja N. E. Miller. Käänteisen kolesterolin kuljetuksen patofysiologia. Näkemyksiä lipoproteiiniaineenvaihdunnan perinnöllisistä häiriöistä. Valtimoskleroosi 1989; 9: 785-797.
15. Plump AS, Scott CJ, Breslow JL. Ihmisen apolipoproteiini A-I -geenin ilmentyminen lisää suuren tiheyden lipoproteiinia ja suppressoi ateroskleroosia apolipoproteiini E -puutteellisessa hiiressä. Proc Natl Acad Science 1994; 91: 9607-9611.
16. Eriksson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B. Steroidien ulosteen erittymisen stimulointi rekombinantin proapolipoproteiini A-I:n infuusion jälkeen. Mahdollinen käänteinen kolesterolin kuljetus ihmisissä. levikki 1999; 100: 594-598.
17. Rosenson, R. S. 1993. Matala korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (hypoalfalipoproteinemia): lähestymistapa hoitoon. Arch Intern Med 1993; 153:1528-1538.
18. Alderman JD, Pasternak RC, Sacks FM, Smith HS, Monrad ES, Grossman W. Modifioidun, hyvin siedetyn niasiinihoidon vaikutus seerumin kokonaiskolesteroliin, korkeatiheyksiseen lipoproteiiniin ja kolesterolin suhteeseen korkean tiheyden lipoproteiiniin. Am J Cardiol 1989; 64: 725-729.
19. Morgan, J. M., D. M. Capuzzi, J. R. Guyton, R. M. Centor, R. Goldberg, D. C. Robbins, D. Dipette, S. Jenkins ja S. Marcovina. Niaspanin, kontrolloidusti vapautuvan niasiinin, hoitovaikutus potilailla, joilla on hyperkolesterolemia: lumekontrolloitu tutkimus. J Cardiovasc Pharm Ther 1996; 1:195-202.
20. Reilly MP, Pratico D, Delanty N, DiMinno G, Tremoli E, Rader D, Kapoor S, Lawson JA, Rokach J, FitzGerald GA. Erillisten F2-isoprostaanien lisääntynyt biosynteesi hyperkolesterolemiassa. levikki 1998; 98: 2822-2828.