スーパーハイフラックス - 敗血症による急性腎不全における大量透析

背景と根拠

急性腎不全 (ARF) と敗血症の組み合わせは、非常に高い罹患率と死亡率と関連しています (1)。 したがって、この状態のより良い治療法を開発するための多くの試みがあります。

多くの臨床的および分子生物学的研究は、敗血症性ショックが感染に対する制御されていない免疫系の反応のために発生することを示唆しています (2-13)。 この反応には、いくつかの物質（いわゆる「液性メディエーター」）の産生が含まれます。これらの物質は血流に入り、患者の病気のさまざまな時期に、重度の炎症または免疫系の殺傷能力の深刻な低下を引き起こします。微生物。

この「血液中毒」状態の原因となるこれらの物質（サイトカイン、補体アナフィラトキシン、血小板活性化因子、ロイコトリエン、ケモカイン）の大部分は水溶性で、分子量は小から中程度（最大 40 キロダルトン）です。 これらの特性により、連続的な血液ろ過（集中治療で使用される人工腎臓サポートのタイプ）中に使用されるものと同様の人工膜によって除去される可能性があります。

別のより多孔性の膜を使用すると、そのようなサイトカインの除去がはるかに効率的になり、したがって、血液浄化の臨床的利点が大きくなる可能性があります.

この種の膜が利用可能になりました。 これは、透析や血液ろ過のために何百万人もの人々にすでに使用されているポリアミドと呼ばれる標準的な素材の変更 (細孔サイズの適度な増加) です。

この大きなポアのポリアミド膜は現在、ヒトを対象とした予備研究で使用されており (14)、マーカー サイトカイン (インターロイキン-6、分子量: 26.2 kD) の血中レベルを低下させることができることがわかっています。

私たち自身が行った実験室での研究では、この新しいポリアミドメンブレンは、文献で報告されている最高のサイトカインとベータ 2-ミクログロブリン (中分子除去の別のマーカーとして) のクリアランスを達成し、アルブミンの損失はごくわずかです (15)。

しかし、私たち自身や他の人々による最近の調査では、次のような発見がありました。

1. 標準的なメンブレンは、これらの「体液性メディエーター」をろ過する効果が限られています (16)。
2. 大量の血漿水交換が適用されない限り (100 ml/分)、これらのメディエーターの血中レベルに対する血液浄化の影響は最小限です (17-20)。
3. 標準的な膜を用いた大量の血液濾過は、循環状態の改善をもたらし、血圧を維持するために使用される薬剤 (ノルアドレナリン) の注入を減らすことができます (20)。
4. 大量の血液濾過を行っても、サイトカインなどの「体液性メディエーター」の除去にはまだ限界があります (20)。

別のより多孔性の膜を使用すると、そのようなサイトカインの除去がはるかに効率的になり、したがって、血液浄化の臨床的利点が大きくなる可能性があります.

この種の膜が利用可能になりました。 これは、透析や血液ろ過のために何百万人もの人々にすでに使用されているポリアミドと呼ばれる標準的な素材の変更 (細孔サイズの適度な増加) です。

したがって、敗血症および急性腎不全の患者の治療において、血液透析とこの新しいポリアミド膜の大きな孔を組み合わせた効果を研究することを提案します。 この新しい治療法の効果を、標準的な膜を使用した血液透析の効果と比較したいと考えています。

比較条件 (結果の尺度) は次のとおりです。

A)。 いくつかのサイトカイン (TNF-α、IL-1 β、Il-6、IL-8、および IL-10) の血中濃度に対する各療法の効果。

B）。 中分子除去の別のマーカーとしてのベータ 2-ミクログロブリンの血中濃度に対する各療法の効果。

C）。 血圧に対する各治療の効果とノルアドレナリン注入の必要性

そして、安全性評価のために

D）。 アルブミンと電解質の血中濃度に対する各療法の効果

この新しい膜がサイトカインの血中濃度と患者の血圧に大きな影響を与えることが判明した場合、その臨床効果 (ICU での時間、入院時間、人工呼吸器の使用時間、持続時間) を評価するためのさらなる研究が正当化されます。臓器不全などの）さらなる試験で。

研究目的

この研究の目的は、より大きな孔の膜と組み合わせた血液透析の効果を、標準的な膜を使用した血液透析の効果と比較することです。

1. いくつかのサイトカインの血清濃度 (有効性評価)
2. β2-ミクログロブリンの血清中濃度とクリアランス率（有効性評価）
3. 血圧とノルアドレナリンの必要量 (有効性評価)

4. アルブミンと電解質の血清濃度（安全性評価）

   帰無仮説

   より大きな孔の膜と組み合わせた血液透析の使用は、標準的な膜を使用した血液透析と比較した場合、血清サイトカインまたはベータ 2-ミクログロブリン レベル、血圧、およびノルアドレナリンの必要量に影響を与えません。

   研究デザイン

   この試験は、フェーズ I/II 相当の調査です。 これはパイロット、無作為、クロスオーバー、対照研究です。 適格な患者は両方の治療を受けます。 ただし、治療の順序 (最初に治療 A、次に B、またはその逆) はランダムに割り当てられます (コンピューターで生成された乱数)。

   最初の治療が完了した後、患者は代替治療に移行します。

   治療は次のいずれかで構成されます。

   A) 新しいポリアミド (P2SH) 膜による 4 時間の血液透析、または B) 標準的なポリアミド膜による血液透析

   各治療の開始時および各治療の4時間後に血液を採取する(血清サイトカインおよびベータ2-ミクログロブリン測定)。 サイトカインおよびベータ２ミクログロブリンクリアランスを計算するために、サイトカインおよびベータ２ミクログロブリンの測定のために透析液も収集される。

   血圧とノルアドレナリン投与量の変化は、集中治療室で日常的に行われているように、1 時間ごとに記録されます。 それ以外の場合、患者の治療は臨床的ニーズと標準的な ICU ケアに従って継続されます。

   研究に関与する患者は通常、腎不全のために標準的な血液ろ過を受け、手順に関連するすべてのリスクと利点（ダブルルーメンカテーテルの挿入、体外循環、抗凝固療法）を受けることに注意することが重要です。

   ただし、研究の一環として、彼らは治療の強度を上げ、修正された膜に4時間さらし、追加の採血（スプーン1杯）も受けます。

   最初の治療の効果が 2 番目の治療にクロスオーバーする可能性があります。 このクロスオーバー効果を制御するために、最近発表されたように、治療の順序と治療の種類に従って統計的比較が行われます。 (23)

   調査対象母集団

   敗血症のコンセンサス基準 (21) および最近提案された重度の ARF の基準 (1) を満たすすべての患者は、研究に適格です。

   特定の除外事項

   • 18歳未満の患者。
   • 妊娠中または授乳中の患者
   • ポリアミドに対する既知のアレルギーのある患者
   • 24時間以内に死亡すると予想される患者
   • 治療強度に制限がある患者

   登録

   患者の適格性が確立されると、近親者からインフォームド コンセントが求められます。 インフォームドコンセントが得られた場合、患者は研究に登録されます。 ICU 研究看護師は、登録とその後のデータ収集を担当します。

   研究プロトコル

   登録と無作為化の後、患者は治療AまたはBのいずれかに割り当てられます。

   体外回路は、Fresenius 2008 マシンによる透析用にセットアップされます。

   唯一の違いは、適用されている 1 つのフィルターがより大きなポアのポリアミド フィルターになることです。 適用されている他のフィルターは、標準のポリアミドフィルターです。

   各治療は4時間適用されます。 各治療の後、体外回路をハルトマン溶液でフラッシュし、膜を別の材料に交換します (クロスオーバー)。

   治療ごとに、次の技術設定が適用されます。

   1. 200ml/分の血流
   2. 300ml/分の透析液流量
   3. 必要に応じて、プレフィルター ヘパリンを使用したフィルターの抗凝固療法 (例: 1,000 IU/時間)
   4. 重炭酸緩衝透析液

   4 時間の血液透析の 2 つの期間の完了後、患者は標準治療 (2 L/hr の血漿水交換での AN 69 膜による血液濾過) に戻り、通常の治療を続けます。

   無作為化と隠蔽

   ランダム化は、コンピューターによって生成された乱数に基づいて行われます。 最初の治療としての治療 A または B への割り当ては、第三者によって不透明な封筒に入れられます。

   同意が得られたら、封筒を開けて治療を開始します。 フィルターは目隠しされ、両方とも同じ外観になり、各フィルターに貼り付けられたラベルにそれぞれ「フィルター A」または「フィルター B」のみが表示されます。

   患者の安全上の理由から、膜凝固のフィルター監視では、フィルターを常に視覚化する必要があります。

   治療差の予想サイズ

   この研究は、IL-6 レベルの 30% の減少を検出するように設計されています。 以前の非常によく似た調査 (19) から、テスト対象の効果と同じ大きさの標準偏差も想定しています。 ノンパラメトリック対応比較統計 (Wilcoxon 順位符号検定) を使用すると、10 人の患者のサンプルは、0.05 のアルファで 30% の差を検出する 80% を超える検出力を提供します (22)。

   臨床結果とデータ分析

   一次分析は、治療の意図に基づいて行われます。 二次分析は、プロトコル分析ごとに実行されます。 この研究の主要評価項目は、クリアランスと IL-6 レベルの変化です。二次的評価結果は、他のサイトカインとベータ 2 ミクログロブリンのクリアランスとレベルの変化です。

   もう 1 つの副次的結果は、ベースラインの平均血圧 (通常は 70 mmHg) を維持するために必要なノルアドレナリンの投与量の変化です。

   治療群は、治療の4時間後にIL-6レベルの違いについて分析されます。

   臨床観察から、正規分布の基準に違反することが予想されます。 したがって、比較はノンパラメトリック検定 (Wilcoxon 順位符号検定) を使用して実行されます。 統計的有意性は、p<0.05 に設定されます。

   グループは、二次結果変数の違いについてもテストされます。 そのような二次結果変数は次のとおりです。

   1. 各サイトカインおよびベータ 2-ミクログロブリンのすべての血清サイトカイン レベルの絶対変化
   2. ノルアドレナリン投与量の変化率
   3. 治療前の値から治療4時間後の値への血圧の変化
   4. 各サイトカインの血清サイトカイン レベルの変化率

   一次結果変数を使用すると、この調査では 80% の検出力で 30% の差を 0.05 未満のアルファで検出できます。

   臨床観察から、10人の患者の募集には3か月かかると予想されます。

   データ収集

   データ収集は集中治療室が行います。 研究看護師と研究員。

   次の変数が取得されます。

   氏名、性別、年齢、カルテ番号

   ICUへの入学日

   入院診断

   入院時の SAPS II 疾患重症度スコア

   敗血症性ショックの発症時期

   ARFの発症時期

   血液濾過の開始時間

   ベースライン時および4時間後の血行動態指数、体温および生化学指数

   強心薬の使用と用量

   昇圧薬の使用と用量

   毎時尿量（存在する場合）

   人工呼吸器の開始時間

   4時間の治療中の体液バランス

   ベースライン時および 4 時間後のアルブミンと電解質

   併用薬

   併用薬は、標準的な集中治療に従って投与されます

   有害事象

   試験装置に関連する可能性のある有害事象が発生した場合、治療は中止されます。 イベントは、機関のプロトコルに従って倫理委員会に直ちに報告されます。

   プロトコル違反

   すべてのプロトコル違反が記録されます。 その後、そのような違反の性質が、患者を一次データ分析から除外すべきものであったかどうかが決定されます。

   出金

   治療を担当する臨床医は、継続的な参加が患者の健康状態を危険にさらしていると考える場合、患者を研究から除外する権利を有します。

   研究期間中に緊急手術のために劇場に戻る必要がある患者は、試験から除外されます。

   トライアル登録への同意

   すべての患者において、近親者の同意を求める必要がある場合があります。 これらの患者は全員人工呼吸器を装着しており、インフォームドコンセントを行うには病状が非常に悪い

   倫理的問題

   スタディ メンブレンに使用されているポリアミド素材は非常に安全で、何百万人もの患者に使用されています。 その変更は、その組成ではなく、細孔サイズのみに適用されます。 タンパク質の損失に対するポアサイズの影響は、アルブミンなどの分子量が 60 kD を超えるタンパク質では最小限に抑えられます。 正確な in vitro 試験により、これが確認されています。

   予備的なフェーズ I データでも、そのような安全性が確認されています。 この介入の潜在的な利益は理論的に重要であると考えています。

   利益とリスクのバランスを考えると、続行してインフォームド コンセントを求めることが倫理的であると考えます。

   参考文献

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