Super High-Flux - 패혈증으로 인한 급성 신부전에서 고용량 투석

배경 및 근거

급성 신부전(ARF)과 패혈증의 조합은 매우 높은 이환율과 사망률과 관련이 있습니다(1). 따라서 이 질환에 대한 보다 나은 치료법을 개발하려는 많은 시도가 있다.

많은 임상 및 분자생물학 연구는 패혈성 쇼크가 감염에 대한 제어되지 않은 면역 체계의 반응 때문에 발생한다고 제안합니다(2-13). 이 반응은 여러 물질(소위 "체액 매개체"라고 함)의 생성을 포함하며, 이는 혈류로 들어가 환자의 질병이 진행되는 동안 서로 다른 시기에 심각한 염증을 일으키거나 면역 체계의 살인 능력 저하를 유발합니다. 미생물.

이러한 "혈액 중독" 상태의 원인이 되는 대부분의 물질(사이토카인, 보체 아나필라톡신, 혈소판 활성화 인자, 류코트리엔, 케모카인)은 수용성이며 중소분자량(최대 40킬로달톤)입니다. 이러한 특성으로 인해 지속적인 혈액여과(집중 치료에 사용되는 인공 신장 지지체 유형) 중에 사용되는 것과 유사한 인공 막에 의해 잠재적으로 제거됩니다.

다른 다공성 막을 사용하면 이러한 사이토카인을 훨씬 더 효율적으로 제거할 수 있으므로 혈액 정화의 임상적 이점이 더 커질 수 있습니다.

이러한 종류의 멤브레인은 이제 사용할 수 있습니다. 투석 및 혈액여과를 위해 수백만 명의 사람들이 이미 사용하고 있는 폴리아미드라는 표준 물질의 변형(공극 크기의 중간 증가)입니다.

이 더 큰 기공 폴리아미드 막은 현재 인간에 대한 예비 연구에 사용되고 있으며(14) 마커 사이토카인(인터루킨-6, 분자량: 26.2kD)의 혈중 수치를 낮출 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.

자체적으로 수행한 실험실 연구에서 이 새로운 폴리아미드 멤브레인은 가장 많이 보고된 사이토카인 및 베타2-마이크로글로불린(중간 분자 제거의 또 다른 마커)을 문헌에서 제거했으며 무시할 수 있는 알부민 손실과 관련이 있습니다(15).

그러나 우리 자신과 다른 사람들이 최근에 조사한 결과 다음과 같은 사실이 밝혀졌습니다.

1. 표준 멤브레인은 이러한 "체액 매개체"(16)를 필터링하는 데 제한된 효과만 있습니다.
2. 고용량 혈장-수분 교환이 적용되지 않는 한(100 ml/min), 이러한 매개체의 혈중 농도에 대한 혈액 정화 효과는 미미합니다(17-20).
3. 표준 멤브레인을 사용한 고용량 혈액 여과는 순환 상태를 개선하여 혈압을 지원하는 데 사용되는 약물(노르아드레날린)의 주입을 줄일 수 있습니다(20).
4. 고용량 혈액여과에서도 사이토카인과 같은 "체액 매개체" 제거 효율이 여전히 제한적입니다(20).

다른 다공성 막을 사용하면 이러한 사이토카인을 훨씬 더 효율적으로 제거할 수 있으므로 혈액 정화의 임상적 이점이 더 커질 수 있습니다.

이러한 종류의 멤브레인은 이제 사용할 수 있습니다. 투석 및 혈액여과를 위해 수백만 명의 사람들이 이미 사용하고 있는 폴리아미드라는 표준 물질의 변형(공극 크기의 중간 증가)입니다.

따라서 우리는 패혈증 및 급성 신부전 환자의 치료에서 혈액 투석과 더 큰 구멍을 가진 이 새로운 폴리아미드 멤브레인을 결합하는 효과를 연구할 것을 제안합니다. 우리는 이 새로운 치료법의 효과를 표준 멤브레인을 사용한 혈액 투석의 효과와 비교하고자 합니다.

비교 조건(결과 측정)은 다음과 같습니다.

ㅏ). 여러 사이토카인(TNF-알파, IL-1 베타, IL-6, IL-8 및 IL-10)의 혈중 농도에 대한 각 요법의 효과.

비). 중분자 제거의 또 다른 지표인 베타2-마이크로글로불린의 혈중 농도에 대한 각 요법의 효과.

씨). 혈압에 대한 각 요법의 효과 및 노르아드레날린 주입의 필요성

그리고 안전성 평가를 위해

디). 알부민 및 전해질의 혈중 농도에 대한 각 요법의 효과

이 새로운 막이 사이토카인의 혈중 농도와 환자의 혈압에 주요한 영향을 미치는 것으로 밝혀지면 임상 효과(ICU에 있는 시간, 병원에 있는 시간, 인공호흡기 사용 시간, 기간, 장기 부전 등) 추가 시험.

학습 목표

이 연구의 목적은 더 큰 공극막과 결합된 혈액투석의 효과를 표준 멤브레인을 사용한 혈액투석의 효과와 비교하는 것입니다.

1. 여러 사이토카인의 혈청 농도(효능 평가)
2. 베타2-마이크로글로불린의 혈청 농도 및 청소율(효능 평가)
3. 혈압 및 노르아드레날린 요구량(효능 평가)

4. 알부민 및 전해질의 혈청 농도(안전성 평가)

   귀무 가설

   더 큰 공극막과 결합된 혈액투석의 사용은 표준막을 사용한 혈액투석과 비교할 때 혈청 사이토카인 또는 베타2-마이크로글로불린 수치, 혈압 및 노르아드레날린 요구량에 영향을 미치지 않습니다.

   연구 설계

   이 연구는 1상/2상 동등 조사입니다. 파일럿, 무작위, 교차, 통제 연구입니다. 적격 환자는 두 치료를 모두 받게 됩니다. 그러나 치료 순서(첫 번째 치료 A, 그 다음 B 또는 그 반대)는 임의 방식으로 할당됩니다(컴퓨터 생성 난수).

   첫 번째 치료를 완료한 후 환자는 대체 치료로 전환됩니다.

   치료는 다음 중 하나로 구성됩니다.

   A) 새로운 폴리아미드(P2SH) 멤브레인으로 4시간 동안 혈액 투석 또는 B) 표준 폴리아미드 멤브레인으로 혈액 투석

   각 치료 시작 시와 각 치료 4시간 후에 혈액을 채취합니다(혈청 사이토카인 및 베타2-마이크로글로불린 측정). 투석액은 또한 사이토카인 및 베타2-마이크로글로불린 청소율을 계산하기 위해 사이토카인 및 베타2-마이크로글로불린의 측정을 위해 수집됩니다.

   혈압과 노르아드레날린 용량의 변화는 중환자실에서 일상적인 것처럼 매시간 기록됩니다. 그렇지 않으면 환자 치료는 임상적 필요와 표준 ICU 치료에 따라 계속됩니다.

   연구에 참여하는 환자는 절차(이중 루멘 카테터 삽입, 체외 순환, 항응고)와 관련된 모든 위험과 이점과 함께 신부전으로 인해 어쨌든 표준 혈액 여과를 일반적으로 받을 것이라는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

   그러나 연구의 일환으로 그들은 또한 증가된 치료 강도, 수정된 멤브레인에 4시간 노출 및 약간의 추가 혈액 샘플링(한 스푼)을 받게 됩니다.

   첫 번째 치료의 효과가 두 번째 치료로 넘어갈 가능성이 있습니다. 이러한 교차 효과를 제어하기 위해 최근 발표된 바와 같이 치료 유형 및 치료 순서에 따라 통계적 비교를 수행합니다. (23)

   연구 인구

   패혈증에 대한 합의 기준(21)과 중증 ARF에 대한 최근 제안된 기준(1)을 충족하는 모든 환자가 연구 대상입니다.

   특정 제외

   • 18세 미만 환자.
   • 임신 중이거나 수유 중인 환자
   • 폴리아미드에 알려진 알레르기가 있는 환자
   • 24시간 이내에 사망할 것으로 예상되는 환자
   • 치료 강도에 제한이 있는 환자

   등록

   환자 적격성이 확립되면 가장 가까운 친척으로부터 정보에 입각한 동의를 구하게 됩니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 경우 환자는 연구에 등록됩니다. ICU 연구 간호사는 등록 및 후속 데이터 수집을 담당합니다.

   연구 프로토콜

   등록 및 무작위 배정 후 환자는 치료 A 또는 B에 할당됩니다.

   Fresenius 2008 기계로 투석을 위해 체외 회로가 설정됩니다.

   유일한 차이점은 적용되는 하나의 필터가 더 큰 기공의 폴리아미드 필터라는 것입니다. 적용되는 다른 필터는 표준 폴리아미드 필터입니다.

   각 치료는 4시간 동안 적용됩니다. 각 치료 후 체외 회로는 Hartmann 용액으로 세척되고 멤브레인은 대체 물질로 변경됩니다(교차).

   각 치료에 대해 다음 기술 설정이 적용됩니다.

   1. 200ml/분의 혈류량
   2. 300ml/분의 투석액 흐름
   3. 필요한 경우 프리필터 헤파린을 사용한 필터의 항응고(예: 1,000IU/시간)
   4. 중탄산염 완충 투석액

   4시간의 혈액투석 2회 완료 후, 환자는 표준 요법(혈장수 교환 2L/hr에서 AN 69 막을 사용한 혈액여과)으로 돌아가 정상적인 치료를 계속합니다.

   무작위화 및 은폐

   무작위 배정은 컴퓨터에서 생성된 난수를 기반으로 합니다. 첫 번째 치료로 치료 A 또는 B에 대한 할당은 독립적인 사람에 의해 불투명한 봉투에 배치됩니다.

   동의를 얻은 후 봉투를 개봉하고 치료를 시작합니다. 필터는 블라인드 처리되고 두 필터 모두 모양이 동일하며 각 필터에 부착된 레이블에 각각 "필터 A" 또는 "필터 B"만 표시됩니다.

   환자의 안전을 위해 막 응고에 대한 필터 모니터링에서는 필터를 항상 시각화해야 합니다.

   치료 차이의 예상 크기

   이 연구는 IL-6 수준의 30% 감소를 감지하도록 설계되었습니다. 이전의 매우 유사한 조사(19)에서 우리는 또한 테스트되는 효과와 크기가 동일한 표준 편차를 가정합니다. 비모수 쌍 비교 통계(Wilcoxon 순위 부호 테스트)를 사용하여 10명의 환자 샘플은 알파 0.05(22)에서 30% 차이를 탐지하는 > 80% 검정력을 제공합니다.

   임상 결과 및 데이터 분석

   1차 분석은 치료 의도에 따라 수행됩니다. 2차 분석은 프로토콜 분석에 따라 수행됩니다. 이 연구의 1차 결과 측정은 IL-6 수준의 제거 및 변화입니다. 2차 결과는 다른 사이토카인 및 베타2-마이크로글로불린 수준의 제거 및 변화입니다.

   다른 이차 결과는 기준선 평균 혈압(일반적으로 70mmHg)을 유지하는 데 필요한 노르아드레날린 용량의 변화입니다.

   처리 그룹은 처리 4시간 후 IL-6 수준의 차이에 대해 분석될 것이다.

   임상 관찰에서 정규 분포 기준을 위반할 것으로 예상됩니다. 따라서 비교는 비모수 테스트(Wilcoxon rank sign test)를 사용하여 수행됩니다. 통계적 유의성은 p<0.05로 설정됩니다.

   그룹은 또한 2차 결과 변수의 차이에 대해 테스트됩니다. 이러한 2차 결과 변수는 다음과 같습니다.

   1. 각 사이토카인 및 베타2-마이크로글로불린에 대한 모든 혈청 사이토카인 수준의 절대 변화
   2. 노르아드레날린 용량의 백분율 변화
   3. 치료 전 값에서 치료 4시간 후 값으로 혈압 변화
   4. 각 사이토카인에 대한 혈청 사이토카인 수준의 백분율 변화

   1차 결과 변수를 사용하여 이 연구는 <0.05의 알파에서 30% 차이를 감지하는 80% 검정력을 가집니다.

   10명의 환자를 모집하는 데 3개월이 걸릴 것으로 임상 관찰에서 예상됩니다.

   데이터 수집

   데이터 수집은 중환자실에서 담당합니다. 연구 간호사 및 연구원.

   다음 변수를 얻을 수 있습니다.

   성명, 성별, 나이, 진료기록번호

   ICU 입소일

   입학진단

   입학 시 SAPS II 질병 심각도 점수

   패혈성 쇼크의 발병 시간

   ARF 발병 시간

   혈액 여과 시작 시간

   기준선 및 4시간 후 혈역학적 지수, 온도 및 생화학적 지수

   수축성 약물 및 복용량의 사용

   승압제 사용 및 복용량

   시간당 소변량(있는 경우)

   기계적 환기 시작 시간

   매 4시간 치료 동안 체액 균형

   베이스라인 및 4시간 후 알부민 및 전해질

   병용 약물

   병용 약물은 표준 집중 치료에 따라 투여됩니다.

   불리한 사건

   시험 장치와 관련될 수 있는 부작용이 발생하면 치료가 중단됩니다. 해당 사건은 기관의 프로토콜에 따라 즉시 윤리위원회에 보고됩니다.

   프로토콜 위반

   모든 프로토콜 위반 사항은 기록됩니다. 그런 다음 그러한 위반의 성격이 환자를 1차 데이터 분석에서 제외해야 하는지 여부를 결정합니다.

   철수

   담당 임상의는 지속적인 참여가 환자의 안녕을 위태롭게 한다고 생각하는 경우 연구에서 환자를 철회할 권리가 있습니다.

   외과적 응급 상황을 위해 연구 기간 동안 극장으로 다시 데려가야 하는 환자는 시험에서 제외됩니다.

   평가판 등록에 대한 동의

   모든 환자에서 가장 가까운 친척의 동의를 구해야 할 수도 있습니다. 이 환자들은 모두 기계적 인공호흡을 받았고 정보에 입각한 동의를 하기에는 너무 아팠습니다.

   윤리적 문제

   연구 멤브레인에 사용된 폴리아미드 소재는 매우 안전하며 수백만 명의 환자에게 사용되었습니다. 그것의 수정은 그것의 구성이 아니라 기공 크기에만 독점적입니다. 단백질 손실에 대한 기공 크기의 영향은 알부민과 같은 분자량 > 60kD 단백질의 경우 최소로 나타납니다. 정확한 체외 테스트가 이를 확인합니다.

   예비 1상 데이터도 이러한 안전성을 확인합니다. 우리는 이 개입의 잠재적 이점이 이론적으로 중요하다고 생각합니다.

   혜택과 위험의 균형을 고려할 때 정보에 입각한 동의를 진행하고 구하는 것이 윤리적이라고 생각합니다.

   참조

   1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. 급성 신부전: 합의를 위한 시간. 인텐시브 케어 메드 2001; 27: 1685-1688
   2. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. 패혈증의 체외 혈액 정화 요법에 대한 근거 Current Opinion in Critical Care 2000; 6:446-450
   3. Camussi G, Montrucchio G, Diminioni L, Dionigi R. 패혈성 쇼크: 분자 메커니즘의 해명. 네프롤 다이얼 이식 1995년; 10:1808-13.
   4. Glauser MP, Zanetti G, Baumgartner JD, Cohen J. 패혈성 쇼크: 병인. 랜싯 1991; 338: 732-736.
   5. Munoz C, Carlet J, 피팅 C, Misset B, Bleriot JP, Cavaillon JM. 패혈증 동안 단핵구에 의한 체외 사이토카인 생산의 조절 장애. J Clin 투자 1991; 88: 1747-1754.
   6. Randow F, Syrbe V, Meisel C, Krausch D, Zuckerman H, Platzer C, Volk HD. 내독소 탈감작의 메커니즘: 인터루킨-10과 변형 성장 인자의 관여. J Exp Med 1995; 181: 1887-1892.
   7. Brandtzaeg P, Osnes L, Ovstebo R, Joo GB, Westvik AB, Kierulf P. 단핵구 기반 표적 세포 분석으로 평가한 인간 패혈성 쇼크 혈장의 순 염증 용량: 인간 단핵구의 주요 기능적 비활성화제로서 인터루킨-10의 식별. J Exp Med 1996 Jul 1;184(1):51-60.
   8. Wolk K, Doecke W, von Baehr V, Volk H, Savat R. LPS 또는 IL-10 유도 재배향 후 단핵구 기능 비교: 임상 면역 마비에서의 중요성. 병리생물학 1999; 67(5-6): 253-6.
   9. 뼈 RC, Grodzin CJ, Balk RA. 패혈증: 질병 과정의 병인에 대한 새로운 가설. Chest 1997;112: 235-43.
   10. Manjuck J, Saha DC, Astiz M, Eales LJ, Rackow EC. 리콜 항원에 대한 감소된 반응은 패혈성 중증 환자에서 박탈된 공동자극 수용체 발현과 관련이 있습니다. J 랩 클린 메드 2000; 135(2): 153-60.
   11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, Maier S, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. 주요 내장 수술 후 패혈증은 단핵구 사이토카인 생산의 지속적이고 인터페론 감마 내성 결함과 관련이 있습니다. 외과 2000; 127(3): 309-315.
   12. Nerad J, Griffiths JK, Van der Meer JWM, Endres S, Poutsiaka, DD, Keusch GT, Bennish M, Salam, MA, Dinarello CA, Cannon JG. 인터루킨-1(IL-1), IL-1 수용체 길항제, 전혈에서 TNF 생산. J Leuk Biol 1992.;52: 687-92.
   13. Haupt W, Zirngibl H, Stehr A, Riese J, Holzheimer RG, Hohenberger W. 패혈증 환자의 종양 괴사 인자 및 인터루킨-10 생성 및 혈장 조절 효과. Eur J 수술 1999; 165(2): 95-10
   14. Morgeras, Buder W, Lehman C 등. 다기관 부전이 있는 패혈증 환자의 높은 컷오프 막 혈액여과. 예비 보고서. 블러드 퓨리프 2000; 18:73(추상)
   15. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping P. Super High Flux Hemofiltration: 사이토카인 제거를 위한 새로운 기술. 집중 치료 메드 2002; 28: 651-655
   16. De Vriese AS, Francis AC, Philippe JJ 등. (1999) 패혈증 환자의 지속적인 혈액 여과 중 사이토카인 제거. J Am Soc Nephrol 10:846-853
   17. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Pavelsky P, Brady JJ, Pinsly MR. 확산 대 대류 요법: 중증 전신 염증 반응 증후군 환자의 염증 매개체에 미치는 영향. 크리티컬 케어 메드 1998; 26(12): 1995-2000.
   18. 오팔 SM. 실험적 패혈증 치료를 위한 혈액여과-흡수 시스템: 패혈성 쇼크를 일으키는 "악한 체액"을 제거하는 것이 가능합니까? 크리티컬 케어 메드 2000; 28(5): 1681-1682.
   19. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. 대용량 혈액 여과. Critical Care 2000의 현재 의견; 6:442-445
   20. Cole L, Bellomo R, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P. 인간 패혈성 쇼크에서 고용량 혈액여과. 인텐시브 케어 메드 2001; 27:978-986
   21. ACCP/SCCM 컨센서스 회의 위원회: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. 패혈증 및 장기 부전에 대한 정의 및 패혈증에 대한 혁신적인 치료법 사용에 대한 지침. 체스트 1992; 101:1644-55.
   22. Bach LA, Sharpe K, 임상 및 생물학적 연구를 위한 샘플 크기. Aust NZ J Med 1989; 19:64-67
   23. 론코, C; 브렌돌란, A; 론네만, G; 벨로모, R; Piccinni, P; 디지토, A; 단, M; 아이언, M; 라그레카, G; Inguaggiato, P; 마조레, U; DeNitti, C Wratten, M; 리치, Z & 테타, c. (2002) 패혈성 쇼크에서 흡착과 결합된 여과에 대한 Apiolt 연구. Critical Care Medicine, 2002년 6월 Vol 30 No 6 p.p. 1250-1256년