Super High-Flux – Hochvolumige Dialyse bei Sepsis-induziertem akutem Nierenversagen

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

Die Kombination von akutem Nierenversagen (ARF) und Sepsis ist mit einer sehr hohen Morbidität und Mortalität assoziiert (1). Dementsprechend gibt es viele Versuche, bessere Behandlungen für diesen Zustand zu entwickeln.

Viele klinische und molekularbiologische Forschungen deuten darauf hin, dass ein septischer Schock aufgrund der unkontrollierten Reaktion des Immunsystems auf eine Infektion auftritt (2-13). Diese Reaktion umfasst die Produktion mehrerer Substanzen (sog. „humorale Mediatoren“), die in die Blutbahn gelangen und zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf des Patienten entweder schwere Entzündungen oder eine tiefe Schwächung der Tötungsfähigkeit des Immunsystems verursachen Mikroben.

Die überwiegende Mehrheit dieser Substanzen (Zytokine, Komplement-Anaphylatoxine, Thrombozyten-aktivierender Faktor, Leukotriene, Chemokine), die für diesen Zustand der „Blutvergiftung“ verantwortlich sind, sind wasserlöslich und von kleinem bis mittlerem Molekulargewicht (bis zu 40 Kilodalton). Aufgrund dieser Eigenschaften können sie möglicherweise durch künstliche Membranen entfernt werden, ähnlich denen, die während der kontinuierlichen Hämofiltration verwendet werden (die Art der künstlichen Nierenunterstützung, die in der Intensivmedizin verwendet wird).

Es ist möglich, dass bei Verwendung einer anderen und poröseren Membran die Entfernung solcher Zytokine viel effizienter wäre und die klinischen Vorteile der Blutreinigung daher größer wären.

Eine derartige Membran ist nun verfügbar. Es ist eine Modifikation (moderate Vergrößerung der Poren) des Standardmaterials namens Polyamid, das bereits millionenfach für Dialyse und Hämofiltration eingesetzt wird.

Diese großporige Polyamidmembran wurde nun in Vorstudien am Menschen eingesetzt (14) und es wurde festgestellt, dass sie in der Lage ist, die Blutspiegel eines Markerzytokins (Interleukin-6, Molekulargewicht: 26,2 kD) zu senken.

In von uns durchgeführten Laborstudien erreicht diese neue Polyamidmembran die höchsten in der Literatur berichteten Cytokin- und Beta2-Mikroglobulin-Clearances – als ein weiterer Marker für die Entfernung von Mittelmolekülen – und ist mit einem vernachlässigbaren Albuminverlust verbunden (15).

Neuere Untersuchungen von uns und anderen haben jedoch folgende Ergebnisse ergeben:

1. Standardmembranen können diese „humoralen Mediatoren“ nur bedingt filtern (16)
2. Sofern kein hochvolumiger Plasma-Wasser-Austausch angewendet wird (100 ml/min), ist die Wirkung der Blutreinigung auf die Blutspiegel dieser Mediatoren minimal (17-20).
3. Die hochvolumige Hämofiltration mit Standardmembranen führt zu einer Verbesserung des Kreislaufzustandes, so dass die Infusion von blutdruckunterstützenden Medikamenten (Noradrenalin) reduziert werden kann (20).
4. Auch bei hochvolumiger Hämofiltration ist die Entfernung von „humoralen Mediatoren“ wie Zytokinen noch begrenzt effizient (20)

Es ist möglich, dass bei Verwendung einer anderen und poröseren Membran die Entfernung solcher Zytokine viel effizienter wäre und die klinischen Vorteile der Blutreinigung daher größer wären.

Eine derartige Membran ist nun verfügbar. Es ist eine Modifikation (moderate Vergrößerung der Poren) des Standardmaterials namens Polyamid, das bereits millionenfach für Dialyse und Hämofiltration eingesetzt wird.

Wir schlagen daher vor, die Wirkung der Kombination von Hämodialyse und dieser neuen Polyamidmembran mit größeren Poren bei der Behandlung von Patienten mit Sepsis und akutem Nierenversagen zu untersuchen. Wir möchten die Wirkung dieser neuen Therapie mit der einer Hämodialyse mit einer Standardmembran vergleichen.

Die Vergleichsbedingungen (Ergebnismaße) sind:

A). Die Wirkung jeder Therapie auf die Blutkonzentration mehrerer Zytokine (TNF-alpha, IL-1 beta, Il-6, IL-8 und IL-10).

B). Die Wirkung jeder Therapie auf die Blutkonzentration von Beta2-Mikroglobulin als ein weiterer Marker für die Entfernung von Mittelmolekülen.

C). Die Wirkung jeder Therapie auf den Blutdruck und die Notwendigkeit einer Noradrenalin-Infusion

und für die Sicherheitsbewertung

D). Die Wirkung jeder Therapie auf die Blutkonzentration von Albumin und Elektrolyten

Wenn sich herausstellt, dass diese neue Membran einen großen Einfluss auf die Blutkonzentration von Zytokinen und auf den Blutdruck der Patienten hat, wären weitere Studien gerechtfertigt, um ihre klinischen Auswirkungen zu bewerten (Zeit auf der Intensivstation, Zeit im Krankenhaus, Zeit am Beatmungsgerät, Dauer von Organversagen usw.) in weiteren Gerichtsverfahren.

STUDIENZIEL

Ziel der Studie ist es, die Wirkung der Hämodialyse in Kombination mit einer Membran mit größeren Poren mit der Hämodialyse mit einer Standardmembran zu vergleichen

1. die Serumkonzentration mehrerer Zytokine (Wirksamkeitsbewertung)
2. die Serumkonzentration und Clearance-Raten von beta2-Mikroglobulin (Wirksamkeitsbewertung)
3. Blutdruck- und Noradrenalinbedarf (Wirksamkeitsbewertung)

4. die Serumkonzentration von Albumin und Elektrolyten (Sicherheitsbeurteilung)

   NULL-HYPOTHESE

   Die Verwendung einer Hämodialyse in Kombination mit einer Membran mit größeren Poren hat im Vergleich zur Hämodialyse mit einer Standardmembran keine Auswirkung auf die Serumzytokin- oder Beta2-Mikroglobulinspiegel, den Blutdruck und den Noradrenalinbedarf.

   STUDIENDESIGN

   Diese Studie ist eine Phase-I/II-äquivalente Untersuchung. Es handelt sich um eine randomisierte, kontrollierte Crossover-Pilotstudie. Geeignete Patienten erhalten beide Behandlungen. Die Reihenfolge der Behandlung (zuerst Behandlung A und dann B oder umgekehrt) wird jedoch nach dem Zufallsprinzip (computergenerierte Zufallszahlen) vergeben.

   Nach Abschluss der ersten Behandlung werden die Patienten dann auf die alternative Behandlung umgestellt.

   Die Behandlungen bestehen entweder aus:

   A) Hämodialyse mit einer neuen Polyamid (P2SH)-Membran für 4 Stunden oder B) Hämodialyse mit einer Standard-Polyamid-Membran

   Zu Beginn jeder Behandlung und nach 4 Stunden jeder Behandlung wird Blut entnommen (Serum-Zytokin- und Beta2-Mikroglobulin-Messung). Dialysat wird auch für die Messung von Zytokinen und Beta2-Mikroglobulin gesammelt, um die Zytokin- und Beta2-Mikroglobulin-Clearance zu berechnen.

   Die Veränderungen des Blutdrucks und der Noradrenalindosis werden stündlich aufgezeichnet, wie es auf der Intensivstation Routine ist. Die Behandlung der Patienten wird ansonsten gemäß den klinischen Erfordernissen und der Standardversorgung auf der Intensivstation fortgesetzt.

   Es ist wichtig zu beachten, dass die an der Studie beteiligten Patienten aufgrund ihres Nierenversagens normalerweise ohnehin eine Standard-Hämofiltration erhalten würden, mit allen Risiken und Vorteilen, die mit dem Verfahren verbunden sind (Einführung eines doppellumigen Katheters, extrakorporale Zirkulation, Antikoagulation).

   Als Teil der Studie erhalten sie jedoch auch eine erhöhte Behandlungsintensität, eine 4-stündige Exposition gegenüber einer modifizierten Membran und einige zusätzliche Blutentnahmen (ein Löffel).

   Es ist möglich, dass die Wirkung der ersten Therapie auf die zweite übergeht. Um diesen Crossover-Effekt zu kontrollieren, wird ein statistischer Vergleich entsprechend der Behandlungsreihenfolge sowie der Art der Behandlung durchgeführt, wie kürzlich veröffentlicht. (23)

   STUDIENBEVÖLKERUNG

   Alle Patienten, die die Konsenskriterien für Sepsis (21) und kürzlich vorgeschlagene Kriterien für schwere ARF (1) erfüllen, kommen für die Studie in Frage.

   BESONDERE AUSSCHLÜSSE

   • Patienten unter 18 Jahren.
   • Schwangere oder stillende Patientinnen
   • Patienten mit bekannter Allergie gegen Polyamid
   • Es wird erwartet, dass die Patienten innerhalb von 24 Stunden sterben
   • Patienten, bei denen die Intensität der Therapie eingeschränkt ist

   EINSCHREIBUNG

   Sobald die Eignung des Patienten festgestellt ist, wird die Einwilligung der nächsten Angehörigen eingeholt. Wenn eine Einverständniserklärung vorliegt, wird der Patient in die Studie aufgenommen. Die Forschungskrankenschwester der Intensivstation ist für die Registrierung und die anschließende Datenerfassung verantwortlich.

   STUDIENPROTOKOLL

   Nach der Aufnahme und Randomisierung wird der Patient entweder Behandlung A oder B zugeteilt.

   Für die Dialyse mit dem Gerät Fresenius 2008 wird ein extrakorporaler Kreislauf eingerichtet.

   Der einzige Unterschied besteht darin, dass es sich bei einem angewendeten Filter um einen Polyamidfilter mit größeren Poren handelt. Der andere Filter, der angewendet wird, ist ein Standard-Polyamidfilter.

   Jede Behandlung wird für 4 Stunden angewendet. Nach jeder Behandlung wird der extrakorporale Kreislauf mit Hartmann-Lösung gespült und die Membran auf das alternative Material gewechselt (Cross Over).

   Für jede Behandlung gelten die folgenden technischen Einstellungen:

   1. Blutfluss bei 200 ml/min
   2. Dialysatfluss bei 300 ml/min
   3. Antikoagulation des Filters mit Vorfilter-Heparin, falls erforderlich (z. 1.000 IE/h)
   4. Bicarbonat-gepuffertes Dialysat

   Nach Abschluss der 2 Perioden von 4 Stunden Hämodialyse kehren die Patienten zur Standardtherapie (Hämofiltration mit AN 69-Membran bei 2 l/h Plasma-Wasser-Austausch) zurück und setzen ihre normale Behandlung fort.

   Randomisierung und Verschleierung

   Die Randomisierung basiert auf computergenerierten Zufallszahlen. Die Zuweisung zu entweder Behandlung A oder B als erste Behandlung wird von einer unabhängigen Person in einen undurchsichtigen Umschlag gesteckt.

   Sobald die Zustimmung eingeholt wurde, wird der Umschlag geöffnet und die Behandlung eingeleitet. Die Filter werden verblendet und beide haben ein identisches Erscheinungsbild, wobei nur „Filter A“ bzw. „Filter B“ auf einem Etikett an jedem Filter zu erkennen ist.

   Aus Gründen der Patientensicherheit erfordert die Filterüberwachung zur Membrangerinnung, dass der Filter jederzeit sichtbar ist.

   ERWARTETE GRÖSSE DER BEHANDLUNGSUNTERSCHIEDE

   Diese Studie ist darauf ausgelegt, eine 30%ige Abnahme der IL-6-Spiegel nachzuweisen. Aus einer früheren sehr ähnlichen Untersuchung (19) gehen wir ebenfalls von einer Standardabweichung aus, die gleich groß ist wie der Effekt, auf den getestet wird. Unter Verwendung nichtparametrischer gepaarter Vergleichsstatistiken (Wilcoxon Ranked Sign Test) würde eine Stichprobe von 10 Patienten eine > 80 %ige Trennschärfe bieten, um einen Unterschied von 30 % bei einem Alpha von 0,05 zu erkennen (22).

   KLINISCHE ERGEBNISSE UND DATENANALYSE

   Die Primäranalyse wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Die Sekundäranalyse wird bei der Per-Protocol-Analyse durchgeführt. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Clearance und die Veränderung der IL-6-Spiegel. Der sekundäre Endpunkt ist die Clearance und die Veränderung der Spiegel anderer Zytokine und beta2-Mikroglobulin.

   Das andere sekundäre Ergebnis ist die Änderung der Noradrenalin-Dosis, die erforderlich ist, um den mittleren Blutdruck (normalerweise 70 mmHg) beizubehalten.

   Die Behandlungsgruppen werden nach 4 Stunden Behandlung auf Unterschiede in den IL-6-Spiegeln analysiert.

   Aus klinischer Beobachtung ist zu erwarten, dass die Kriterien für die Normalverteilung verletzt werden. Daher wird der Vergleich mit einem nichtparametrischen Test (Wilcoxon Ranked Sign Test) durchgeführt. Die statistische Signifikanz wird auf p < 0,05 festgelegt.

   Die Gruppen werden auch auf Unterschiede in den sekundären Ergebnisvariablen getestet. Solche sekundären Ergebnisvariablen sind:

   1. Absolute Veränderung aller Zytokinspiegel im Serum für jedes Zytokin und für Beta2-Mikroglobulin
   2. Prozentuale Änderung der Noradrenalin-Dosis
   3. Veränderung des Blutdrucks vom Wert vor der Behandlung zum Wert nach 4 Stunden Behandlung
   4. Prozentuale Veränderung der Zytokinspiegel im Serum für jedes Zytokin

   Unter Verwendung der primären Ergebnisvariablen hat diese Studie eine Aussagekraft von 80 %, einen Unterschied von 30 % bei einem Alpha von < 0,05 zu erkennen.

   Aus klinischer Beobachtung wird erwartet, dass die Rekrutierung von 10 Patienten 3 Monate dauern wird.

   Datensammlung

   Die Datenerhebung erfolgt durch die Intensivstation. Research Nurse und Research Fellows.

   Die folgenden Variablen werden erhalten:

   Name, Geschlecht, Alter und Nummer der Krankenakte

   Aufnahmedatum auf der Intensivstation

   Aufnahmediagnose

   SAPS-II-Krankheitsschwere-Score bei der Aufnahme

   Zeitpunkt des Einsetzens des septischen Schocks

   Zeitpunkt des Auftretens von ARF

   Zeitpunkt des Beginns der Hämofiltration

   Hämodynamische Indizes, Temperatur und biochemische Indizes zu Studienbeginn und nach 4 Stunden

   Verwendung von Inotropika und Dosis

   Verwendung von Vasopressor-Medikamenten und Dosis

   Stündliche Urinausscheidung (falls vorhanden)

   Zeitpunkt des Beginns der mechanischen Beatmung

   Flüssigkeitshaushalt während jeder 4-stündigen Behandlung

   Albumin und Elektrolyte zu Studienbeginn und nach 4 Stunden

   BEGLEITMEDIKATIONEN

   Begleitmedikationen werden gemäß der Standard-Intensivmedizin verabreicht

   NEBENWIRKUNGEN

   Wenn unerwünschte Ereignisse auftreten, die möglicherweise mit dem Prüfgerät zusammenhängen, wird die Behandlung abgebrochen. Das Ereignis wird gemäß dem institutionellen Protokoll unverzüglich der Ethikkommission gemeldet.

   PROTOKOLLVERLETZUNGEN

   Alle Protokollverletzungen werden aufgezeichnet. Es wird dann entschieden, ob die Art solcher Verstöße derart war, dass der Patient von der Primärdatenanalyse ausgeschlossen werden sollte.

   RÜCKZUG

   Der behandelnde Kliniker hat das Recht, den Patienten aus der Studie zurückzuziehen, wenn er oder sie der Meinung ist, dass die fortgesetzte Teilnahme das Wohl des Patienten gefährdet.

   Patienten, die während des Studienzeitraums wegen eines chirurgischen Notfalls wieder in den Operationssaal gebracht werden müssen, werden von der Studie ausgeschlossen.

   ZUSTIMMUNG ZUR TESTANMELDUNG

   Bei allen Patienten kann es erforderlich sein, die Zustimmung der nächsten Angehörigen einzuholen. Alle diese Patienten sind mechanisch beatmet und zu krank, um eine Einverständniserklärung abzugeben

   ETHISCHE FRAGEN

   Das für die Studienmembran verwendete Polyamidmaterial ist sehr sicher und wurde bei Millionen von Patienten verwendet. Seine Modifikation bezieht sich ausschließlich auf die Porengröße, nicht auf seine Zusammensetzung. Die Auswirkung der Porengröße auf Proteinverluste erscheint minimal für Proteine ​​mit einem Molekulargewicht von > 60 kD, wie Albumin. Genaue In-vitro-Tests bestätigen dies.

   Auch vorläufige Phase-I-Daten bestätigen diese Sicherheit. Wir halten den potenziellen Nutzen dieser Intervention für theoretisch signifikant.

   Angesichts des ausgewogenen Nutzen-Risiko-Verhältnisses halten wir es für ethisch vertretbar, fortzufahren und eine informierte Zustimmung einzuholen.

   Verweise

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