Super High-Flux – vysokoobjemová dialýza u akutního renálního selhání vyvolaného sepsí

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

Kombinace akutního renálního selhání (ARF) a sepse je spojena s velmi vysokou morbiditou a mortalitou (1). V souladu s tím existuje mnoho pokusů vyvinout lepší léčbu tohoto stavu.

Mnoho klinických a molekulárně biologických výzkumů naznačuje, že k septickému šoku dochází v důsledku nekontrolované reakce imunitního systému na infekci (2-13). Tato reakce zahrnuje produkci několika látek (tzv. „humorálních mediátorů“), které vstupují do krevního oběhu a v různé době v průběhu onemocnění pacienta způsobují buď těžký zánět, nebo hlubokou depresi schopnosti imunitního systému zabíjet. mikroby.

Naprostá většina těchto látek (cytokiny, komplementové anafylatoxiny, destičkový aktivační faktor, leukotrieny, chemokiny), které jsou za tento stav "otravy krve" zodpovědné, je rozpustná ve vodě a má malou až střední molekulovou hmotnost (do 40 kilodaltonů). Tyto vlastnosti je činí potenciálně odstraňovanými umělými membránami podobnými těm, které se používají při kontinuální hemofiltraci (typ umělé podpory ledvin používaný v intenzivní péči).

Je možné, že při použití jiné a poréznější membrány by bylo odstranění takových cytokinů mnohem účinnější a klinický přínos čištění krve by proto byl větší.

Membrána tohoto druhu je nyní k dispozici. Jde o modifikaci (střední zvětšení velikosti pórů) standardního materiálu zvaného polyamid, který byl již použit u milionů lidí k dialýze a hemofiltraci.

Tato polyamidová membrána s většími póry byla nyní použita v předběžných studiích na lidech (14) a bylo zjištěno, že je schopna snižovat krevní hladiny markerového cytokinu (interleukin-6, molekulová hmotnost: 26,2 kD).

V laboratorních studiích, které jsme provedli, dosahuje tato nová polyamidová membrána nejvyšší udávané clearance cytokinů a beta2-Mikroglobulinu – jako dalšího markeru odstranění středních molekul – v literatuře a je spojena se zanedbatelnou ztrátou albuminu (15).

Nedávné výzkumy provedené námi i ostatními však přinesly následující zjištění:

1. Standardní membrány mají pouze omezenou účinnost při filtrování těchto „humorálních mediátorů“ (16)
2. Pokud není aplikována vysokoobjemová výměna plazma-voda (100 ml/min), je vliv čištění krve na hladiny těchto mediátorů v krvi minimální (17-20)
3. Vysokoobjemová hemofiltrace se standardními membránami vede ke zlepšení stavu cirkulace tak, že lze snížit infuzi léků na podporu krevního tlaku (noradrenalin) (20).
4. I při velkoobjemové hemofiltraci má odstranění „humorálních mediátorů“, jako jsou cytokiny, stále omezenou účinnost (20).

Je možné, že při použití jiné a poréznější membrány by bylo odstranění takových cytokinů mnohem účinnější a klinický přínos čištění krve by proto byl větší.

Membrána tohoto druhu je nyní k dispozici. Jde o modifikaci (střední zvětšení velikosti pórů) standardního materiálu zvaného polyamid, který byl již použit u milionů lidí k dialýze a hemofiltraci.

Navrhujeme proto studovat účinek kombinace hemodialýzy a této nové polyamidové membrány s většími póry při léčbě pacientů se sepsí a akutním selháním ledvin. Chceme porovnat účinek této nové terapie s hemodialýzou se standardní membránou.

Podmínky srovnání (výsledková opatření) budou:

A). Účinek každé terapie na koncentraci několika cytokinů v krvi (TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 a IL-10).

B). Vliv každé terapie na krevní koncentraci beta2-Mikroglobulinu jako dalšího markeru odstranění středních molekul.

C). Vliv každé terapie na krevní tlak a potřebu infuze noradrenalinu

a pro posouzení bezpečnosti

D). Účinek každé terapie na koncentraci albuminu a elektrolytů v krvi

Pokud by se zjistilo, že tato nová membrána má významný vliv na koncentraci cytokinů v krvi a na krevní tlak pacientů, byly by pak oprávněné další studie k posouzení jejích klinických účinků (doba na JIP, doba hospitalizace, doba na ventilátoru, doba trvání selhání orgánů atd.) v dalším procesu.

STUDIJNÍ CÍL

Cílem studie je porovnat účinek hemodialýzy kombinované s membránou s většími póry s účinkem hemodialýzy se standardní membránou na

1. sérová koncentrace několika cytokinů (hodnocení účinnosti)
2. sérová koncentrace a rychlost clearance beta2-mikroglobulinu (hodnocení účinnosti)
3. krevní tlak a požadavky na noradrenalin (hodnocení účinnosti)

4. sérová koncentrace albuminu a elektrolytů (hodnocení bezpečnosti)

   NULOVÁ HYPOTÉZA

   Použití hemodialýzy v kombinaci s membránou s většími póry nemá žádný vliv na hladiny cytokinů nebo beta2-mikroglobulinů v séru, krevní tlak a potřebu noradrenalinu ve srovnání s hemodialýzou se standardní membránou.

   STUDOVAT DESIGN

   Tato studie je ekvivalentním šetřením fáze I/II. Je to pilotní, randomizovaná, zkřížená, kontrolovaná studie. Způsobilí pacienti dostanou obě léčby. Pořadí ošetření (nejprve ošetření A a poté B nebo naopak) však bude přiděleno náhodným způsobem (počítačem vygenerovaná náhodná čísla).

   Po dokončení první léčby budou pacienti převedeni na alternativní léčbu.

   Ošetření se bude skládat buď z:

   A) hemodialýza s novou polyamidovou (P2SH) membránou po dobu 4 hodin nebo B) hemodialýza se standardní polyamidovou membránou

   Krev bude odebrána (měření cytokinů v séru a beta2-mikroglobulinu) na začátku každého ošetření a po 4 hodinách každého ošetření. Dialyzát bude také odebírán pro měření cytokinů a beta2-mikroglobulinu za účelem výpočtu clearance cytokinů a beta2-mikroglobulinů.

   Změny krevního tlaku a dávky noradrenalinu budou zaznamenávány každou hodinu, jak je běžné v intenzivní péči. Léčba pacienta bude jinak pokračovat podle klinických potřeb a standardní péče na JIP.

   Je důležité poznamenat, že pacienti zapojení do studie by normálně dostávali standardní hemofiltraci kvůli jejich selhání ledvin se všemi riziky a přínosy spojenými s výkonem (zavedení dvojitého lumen katétru, mimotělní oběh, antikoagulace).

   V rámci studie ale dostanou i zvýšenou intenzitu léčby, 4 hodiny expozice upravené membráně a nějaký další odběr krve (jedna lžička).

   Je možné, že účinek první terapie přejde na druhou. Pro kontrolu tohoto zkříženého účinku bude provedeno statistické srovnání podle pořadí léčby a také typu léčby, jak bylo nedávno publikováno. (23)

   STUDIJNÍ POPULACE

   Všichni pacienti, kteří splňují konsenzuální kritéria pro sepsi (21) a nedávno navržená kritéria pro těžké ARS (1), jsou způsobilí pro studii.

   KONKRÉTNÍ VYLOUČENÍ

   • Pacienti mladší 18 let.
   • Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
   • Pacienti se známou alergií na polyamid
   • Očekává se, že pacienti zemřou do 24 hodin
   • Pacienti, u kterých jsou omezení intenzity terapie

   ZÁPIS

   Jakmile bude stanovena způsobilost pacienta, bude požádán o informovaný souhlas od nejbližšího příbuzného. Pokud bude získán informovaný souhlas, bude pacient zařazen do studie. Za zařazení a následný sběr dat bude zodpovědná výzkumná sestra JIP.

   PROTOKOL STUDIA

   Po zařazení a randomizaci bude pacient přidělen buď k léčbě A nebo B.

   Přístrojem Fresenius 2008 bude zřízen mimotělní okruh pro dialýzu.

   Jediný rozdíl bude v tom, že jeden použitý filtr bude polyamidový filtr s většími póry. Druhým filtrem, který se použije, bude standardní polyamidový filtr.

   Každé ošetření bude aplikováno po dobu 4 hodin. Po každém ošetření bude mimotělní okruh propláchnut Hartmannovým roztokem a membrána změněna na alternativní materiál (cross over).

   Pro každé ošetření platí následující technická nastavení:

   1. Průtok krve 200 ml/min
   2. Průtok dialyzátu při 300 ml/min
   3. Antikoagulace filtru heparinem předfiltru, je-li to nutné (např. 1 000 IU/hod.)
   4. Bikarbonátem pufrovaný dialyzát

   Po dokončení 2 period po 4 hodinách hemodialýzy se pacienti vrátí ke standardní terapii (hemofiltrace membránou AN 69 při 2 l/hod výměny plazmatické vody) a pokračují v normální léčbě.

   Randomizace a utajení

   Randomizace bude založena na náhodných číslech generovaných počítačem. Přiřazení k léčbě A nebo B jako první léčbě bude umístěno v neprůhledné obálce nezávislou osobou.

   Po obdržení souhlasu bude obálka otevřena a zahájena léčba. Filtry budou zaslepeny a oba budou mít stejný vzhled, na štítku nalepeném na každém filtru bude vyznačen pouze „Filtr A“ nebo „Filtr B“.

   Z důvodu bezpečnosti pacienta vyžaduje monitorování filtru z hlediska srážení membrány, aby byl filtr neustále vizualizován.

   OČEKÁVANÁ VELIKOST ROZDÍLU OŠETŘOVÁNÍ

   Tato studie je navržena tak, aby detekovala 30% snížení hladin IL-6. Z předchozího velmi podobného šetření (19) také předpokládáme směrodatnou odchylku, která se rovná velikosti testovaného účinku. Pomocí neparametrické párové srovnávací statistiky (Wilcoxon ranked sign test) by vzorek 10 pacientů nabídl > 80% schopnost detekce 30% rozdílu při alfa 0,05 (22).

   KLINICKÉ VÝSLEDKY A ANALÝZA DAT

   Primární analýza bude provedena na základě záměru léčit. Sekundární analýza bude provedena na základě analýzy protokolu. Primárním výsledným měřítkem pro tuto studii je clearance a změna hladin IL-6. Sekundárním výstupem je clearance a změna hladin jiných cytokinů a beta2-mikroglobulinu.

   Dalším sekundárním výsledkem je změna dávky noradrenalinu potřebná k udržení výchozího průměrného krevního tlaku (typicky 70 mmHg)

   Léčebné skupiny budou analyzovány na rozdíly v hladinách IL-6 po 4 hodinách léčby.

   Z klinického pozorování se očekává, že budou porušena kritéria pro normální distribuci. Proto bude srovnání provedeno pomocí neparametrického testu (Wilcoxon ranked sign test). Statistická významnost bude nastavena na p<0,05.

   Skupiny budou také testovány na rozdíly v sekundárních výstupních proměnných. Takové sekundární výstupní proměnné jsou:

   1. Absolutní změna hladin všech sérových cytokinů pro každý cytokin a pro beta2-mikroglobulin
   2. Procentuální změna v dávce noradrenalinu
   3. Změna krevního tlaku z hodnoty před léčbou na hodnotu po 4 hodinách léčby
   4. Procentuální změna hladin cytokinů v séru pro každý cytokin

   Při použití primární výstupní proměnné má tato studie 80% sílu detekce 30% rozdílu při alfa <0,05.

   Z klinického pozorování se očekává, že nábor 10 pacientů bude trvat 3 měsíce.

   Sběr dat

   Sběr dat bude zajišťovat oddělení intenzivní péče. výzkumná sestra a výzkumní pracovníci.

   Budou získány následující proměnné:

   Jméno, pohlaví, věk a číslo lékařského záznamu

   Datum přijetí na JIP

   Diagnóza přijetí

   Skóre závažnosti onemocnění SAPS II při přijetí

   Doba nástupu septického šoku

   Doba nástupu ARF

   Doba nástupu hemofiltrace

   Hemodynamické indexy, teplotní a biochemické indexy na začátku a po 4 hodinách

   Použití inotropních léků a dávka

   Použití vazopresorických léků a dávky

   Hodinový výdej moči (pokud je přítomen)

   Doba nástupu mechanické ventilace

   Rovnováha tekutin během každých 4 hodin léčby

   Albumin a elektrolyty na začátku a po 4 hodinách

   SOUČASNÉ LÉKY

   Souběžně podávané léky budou podávány podle standardní intenzivní péče

   NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI

   Pokud se vyskytnou jakékoli nežádoucí účinky, které mohou souviset se zkušebním zařízením, léčba bude zastavena. Událost bude neprodleně nahlášena Etické komisi podle institucionálního protokolu.

   PORUŠENÍ PROTOKOLU

   Všechna porušení protokolu budou zaznamenána. Poté se rozhodne, zda povaha takových porušení byla taková, že by měl být pacient vyloučen z primární analýzy dat.

   VYBRÁNÍ

   Ošetřující lékař bude mít právo odvolat pacienta ze studie, pokud se domnívá, že pokračující účast ohrožuje pacientovu pohodu.

   Pacienti, kteří vyžadují návrat do divadla během období studie z důvodu chirurgické pohotovosti, budou ze studie vyřazeni.

   SOUHLAS SE ZKUŠEBNÍM ZÁPISEM

   U všech pacientů může být nutné požádat o souhlas nejbližší příbuzné. Všichni tito pacienti jsou mechanicky ventilovaní a příliš nemocní na to, aby dali informovaný souhlas

   ETICKÉ PROBLÉMY

   Polyamidový materiál použitý pro studijní membránu je velmi bezpečný a byl použit u milionů pacientů. Jeho úprava se týká výhradně velikosti pórů, nikoli složení. Vliv velikosti pórů na ztráty proteinů se zdá minimální pro proteiny s molekulovou hmotností > 60 kD, jako je albumin. Přesné testování in vitro to potvrzuje.

   Předběžná data fáze I také potvrzují takovou bezpečnost. Potenciální přínos této intervence považujeme za teoreticky významný.

   Vzhledem k vyváženosti přínosů a rizik považujeme za etické postupovat a vyžadovat informovaný souhlas.

   Reference

   1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. Akutní selhání ledvin: čas na konsensus. Intensive Care Med 2001; 27: 1685-1688
   2. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Zdůvodnění mimotělních terapií čištění krve u sepse Aktuální názor v Critical Care 2000; 6:446-450
   3. Camussi G, Montrucchio G, Diminioni L, Dionigi R. Septický šok: rozuzlení molekulárního mechanismu. Transplantace nefrolových čísel 1995; 10:1808-13.
   4. Glauser MP, Zanetti G, Baumgartner JD, Cohen J. Septický šok: patogeneze. Lancet 1991; 338: 732-736.
   5. Munoz C, Carlet J, Fitting C, Misset B, Bleriot JP, Cavaillon JM. Dysregulace in vitro produkce cytokinů monocyty během sepse. J Clin Invest 1991; 88: 1747-1754.
   6. Randow F, Syrbe V, Meisel C, Krausch D, Zuckerman H, Platzer C, Volk HD. Mechanismus desenzibilizace endotoxinu: zapojení interleukinu-10 a transformačního růstového faktoru. J Exp Med 1995; 181: 1887-1892.
   7. Brandtzaeg P, Osnes L, Ovstebo R, Joo GB, Westvik AB, Kierulf P. Čistá zánětlivá kapacita lidské plazmy septického šoku hodnocená testem cílových buněk na bázi monocytů: identifikace interleukinu-10 jako hlavního funkčního deaktivátoru lidských monocytů. J Exp Med 1996 Jul 1;184(1):51-60.
   8. Wolk K, Doecke W, von Baehr V, Volk H, Savat R. Srovnání funkcí monocytů po reorientaci vyvolané LPS nebo IL-10: význam v klinické imunoparalýze. Patobiologie 1999; 67(5-6): 253-6.
   9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepse: nová hypotéza pro patogenezi chorobného procesu. Chest 1997;112: 235-43.
   10. Manjuck J, Saha DC, Astiz M, Eales LJ, Rackow EC. Snížená odpověď na reminiscenční antigeny je spojena s nedostatečnou expresí kostimulačního receptoru u septických kriticky nemocných pacientů. J Lab Clin Med 2000; 135(2): 153-60.
   11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, Maier S, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. Sepse po velké viscerální operaci je spojena s trvalými a na interferon-gama rezistentními defekty produkce cytokinů monocytů. Chirurgie 2000; 127(3): 309-315.
   12. Nerad J, Griffiths JK, Van der Meer JWM, Endres S, Poutsiaka, DD, Keusch GT, Bennish M, Salam, MA, Dinarello CA, Cannon JG. Interleukin-1 (IL-1), antagonista receptoru IL-1 a produkce TNF v plné krvi. J Leuk Biol 1992.;52: 687-92.
   13. Haupt W, Zirngibl H, Stehr A, Riese J, Holzheimer RG, Hohenberger W. Tumor nekrotizující faktor a produkce interleukinu-10 u septických pacientů a regulační účinek plazmy. Eur J Surgery 1999; 165(2): 95-10
   14. Morgera s, Buder W, Lehman C, a kol. High cut off membránová hemofiltrace u septických pacientů s multiorgánovým selháním. Předběžná zpráva. Blood Purif 2000; 18:73 (abstrakt)
   15. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping P. Super High Flux Hemofiltration: Nová technika pro odstranění cytokinů. Intensive Care Med 2002; 28: 651-655
   16. De Vriese AS, Francis AC, Philippe JJ a kol. (1999) Odstranění cytokinů během kontinuální hemofiltrace u septických pacientů. J Am Soc Nephrol 10:846-853
   17. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Pavelsky P, Brady JJ, Pinsly MR. Difuzní vs konvektivní terapie: účinky na mediátory zánětu u pacienta s těžkým syndromem systémové zánětlivé odpovědi. Crit Care Med 1998; 26(12): 1995-2000.
   18. Opál SM. Hemofiltračně-absorpční systémy pro léčbu experimentální sepse: je možné odstranit „zlé humory“ odpovědné za septický šok? Crit Care Med 2000; 28(5): 1681-1682.
   19. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Vysokoobjemová hemofiltrace. Aktuální názor v kritické péči 2000; 6: 442-445
   20. Cole L, Bellomo R, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P. Vysokoobjemová hemofiltrace u lidského septického šoku. Intensive Care Med 2001; 27: 978-986
   21. Konferenční výbor ACCP/SCCM Consensus: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definice sepse a orgánového selhání a pokyny pro použití inovativních terapií u sepse. Chest 1992; 101:1644-55.
   22. Bach LA, Sharpe K, Velikost vzorku pro klinický a biologický výzkum. Aust NZ J Med 1989; 19: 64-67
   23. Ronco, C; Brendolan, A; Lonnemann, G; Bellomo, R; Piccinni, P; Digito, A; Dan, M; Iron, M; LaGreca, G; Inguaggiato, P; Maggiore, U; DeNitti, C Wratten, M; Ricci, Z & Tetta, c. (2002) Apioltova studie sdružené filtrace s adsorpcí v septickém šoku. Critical Care Medicine, červen 2002 Vol 30 No 6 p.p. 1250-1256