Super High-Flux - Dialisi ad alto volume nell'insufficienza renale acuta indotta da sepsi

CONTESTO E RAZIONALE

La combinazione di insufficienza renale acuta (IRA) e sepsi è associata a morbilità e mortalità molto elevate (1). Di conseguenza, ci sono molti tentativi di sviluppare trattamenti migliori per questa condizione.

Molte ricerche di biologia clinica e molecolare suggeriscono che lo shock settico si verifica a causa della risposta incontrollata del sistema immunitario all'infezione (2-13). Questa risposta comporta la produzione di diverse sostanze (i cosiddetti "mediatori umorali"), che entrano nel flusso sanguigno e, in momenti diversi nel corso della malattia dei pazienti, causano una grave infiammazione o una profonda depressione della capacità del sistema immunitario di uccidere microbi.

La stragrande maggioranza di queste sostanze (citochine, anafilatossine del complemento, fattore attivante piastrinico, leucotrieni, chemochine) responsabili di questo stato di "avvelenamento del sangue" sono idrosolubili e di peso molecolare medio-piccolo (fino a 40 kilodalton). Queste proprietà le rendono potenzialmente rimovibili da membrane artificiali simili a quelle utilizzate durante l'emofiltrazione continua (il tipo di supporto renale artificiale utilizzato in terapia intensiva).

È possibile che utilizzando una membrana diversa e più porosa, la rimozione di tali citochine sarebbe molto più efficiente e quindi i benefici clinici della purificazione del sangue sarebbero maggiori.

Una membrana di questo tipo è ora disponibile. È una modifica (moderato aumento della dimensione dei pori) del materiale standard chiamato poliammide, che è già stato utilizzato in milioni di persone per la dialisi e l'emofiltrazione.

Questa membrana poliammidica a pori più grandi è stata ora utilizzata in studi preliminari sull'uomo (14) ed è stata trovata in grado di abbassare i livelli ematici di una citochina marker (interleuchina-6, peso molecolare: 26,2 kD).

In studi di laboratorio condotti da noi stessi, questa nuova membrana poliammidica raggiunge le più alte clearance di citochine e beta2-microglobuline riportate in letteratura - come altro marker di rimozione delle molecole medie - ed è associata a una trascurabile perdita di albumina (15).

Recenti indagini condotte da noi stessi e da altri, tuttavia, hanno portato alle seguenti conclusioni:

1. Le membrane standard hanno solo un'efficacia limitata nel filtrare questi "mediatori umorali" (16)
2. A meno che non venga applicato uno scambio plasma-acqua ad alto volume (100 ml/min), l'effetto della purificazione del sangue sui livelli ematici di questi mediatori è minimo (17-20)
3. L'emofiltrazione ad alto volume con membrane standard determina un miglioramento dello stato della circolazione tale da poter diminuire l'infusione di farmaci usati per sostenere la pressione sanguigna (noradrenalina) (20).
4. Anche con l'emofiltrazione ad alto volume la rimozione di "mediatori umorali" come le citochine è ancora di efficacia limitata (20)

È possibile che utilizzando una membrana diversa e più porosa, la rimozione di tali citochine sarebbe molto più efficiente e quindi i benefici clinici della purificazione del sangue sarebbero maggiori.

Una membrana di questo tipo è ora disponibile. È una modifica (moderato aumento della dimensione dei pori) del materiale standard chiamato poliammide, che è già stato utilizzato in milioni di persone per la dialisi e l'emofiltrazione.

Pertanto, proponiamo di studiare l'effetto della combinazione dell'emodialisi e di questa nuova membrana poliammidica con pori più grandi nel trattamento di pazienti con sepsi e insufficienza renale acuta. Desideriamo confrontare l'effetto di questa nuova terapia con quello dell'emodialisi con una membrana standard.

I termini di confronto (misure di esito) saranno:

UN). L'effetto di ciascuna terapia sulla concentrazione ematica di diverse citochine (TNF-alfa, IL-1 beta, Il-6, IL-8 e IL-10).

B). L'effetto di ciascuna terapia sulla concentrazione ematica di beta2-Microglobulina come un altro marker di rimozione delle molecole medie.

C). L'effetto di ciascuna terapia sulla pressione sanguigna e la necessità di infusione di noradrenalina

e, per la valutazione della sicurezza

D). L'effetto di ciascuna terapia sulla concentrazione ematica di albumina ed elettroliti

Se si scoprisse che questa nuova membrana ha un effetto importante sulla concentrazione ematica di citochine e sulla pressione arteriosa dei pazienti, sarebbero allora giustificati ulteriori studi per valutare i suoi effetti clinici (tempo in terapia intensiva, tempo in ospedale, tempo in ventilazione, durata di insufficienza d'organo, ecc.) in ulteriori prove.

OBIETTIVO DI STUDIO

Lo scopo dello studio è confrontare l'effetto dell'emodialisi combinata con una membrana a pori più grandi con quello dell'emodialisi con una membrana standard su

1. la concentrazione sierica di diverse citochine (valutazione dell'efficacia)
2. la concentrazione sierica e i tassi di clearance della beta2-microglobulina (valutazione dell'efficacia)
3. fabbisogno di pressione arteriosa e noradrenalina (valutazione dell'efficacia)

4. la concentrazione sierica di albumina ed elettroliti (valutazione della sicurezza)

   IPOTESI NULLA

   L'uso dell'emodialisi in combinazione con una membrana a pori più grandi non ha alcun effetto sui livelli sierici di citochine o beta2-microglobuline, sulla pressione sanguigna e sul fabbisogno di noradrenalina rispetto all'emodialisi con una membrana standard.

   PROGETTAZIONE DI STUDIO

   Questo studio è un'indagine equivalente di fase I/II. È uno studio pilota, randomizzato, incrociato e controllato. I pazienti idonei riceveranno entrambi i trattamenti. Tuttavia, l'ordine di trattamento (prima trattamento A e poi B o viceversa) sarà assegnato in modo casuale (numeri casuali generati dal computer).

   Dopo aver completato il primo trattamento, i pazienti passeranno al trattamento alternativo.

   I trattamenti consisteranno in:

   A) emodialisi con una nuova membrana in poliammide (P2SH) per 4 ore oppure B) emodialisi con una membrana in poliammide standard

   Il sangue verrà prelevato (misurazione delle citochine sieriche e della beta2-microglobulina) all'inizio di ogni trattamento e dopo 4 ore da ogni trattamento. Verrà raccolto anche il dialisato per la misurazione delle citochine e della beta2-microglobulina al fine di calcolare la clearance delle citochine e della beta2-microglobulina.

   Le variazioni della pressione sanguigna e della dose di noradrenalina verranno registrate ogni ora come di routine in terapia intensiva. Il trattamento del paziente continuerà altrimenti in base alle esigenze cliniche e alle cure standard in terapia intensiva.

   È importante notare che i pazienti coinvolti nello studio normalmente riceverebbero comunque l'emofiltrazione standard a causa della loro insufficienza renale, con tutti i rischi ei benefici associati alla procedura (inserimento di catetere a doppio lume, circolazione extracorporea, anticoagulazione).

   Come parte dello studio, tuttavia, riceveranno anche una maggiore intensità del trattamento, 4 ore di esposizione a una membrana modificata e alcuni prelievi di sangue aggiuntivi (un cucchiaio).

   È possibile che l'effetto della prima terapia si trasferisca alla seconda. Per controllare questo effetto crossover, verrà effettuato un confronto statistico in base all'ordine di trattamento e al tipo di trattamento, come recentemente pubblicato. (23)

   POPOLAZIONE IN STUDIO

   Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di consenso per la sepsi (21) e i criteri recentemente proposti per l'IRA grave (1) sono eleggibili per lo studio.

   ESCLUSIONI SPECIFICHE

   • Pazienti di età inferiore ai 18 anni.
   • Pazienti in gravidanza o allattamento
   • Pazienti con allergia nota alla poliammide
   • Pazienti che dovrebbero morire entro 24 ore
   • Pazienti in cui vi sono limitazioni sull'intensità della terapia

   ISCRIZIONE

   Una volta stabilita l'idoneità del paziente, il consenso informato sarà richiesto dal parente più prossimo. Se si ottiene il consenso informato, il paziente verrà arruolato nello studio. L'infermiere di ricerca in terapia intensiva sarà responsabile dell'arruolamento e della successiva raccolta dei dati.

   PROTOCOLLO DI STUDIO

   Dopo l'arruolamento e la randomizzazione, il paziente verrà assegnato al trattamento A o B.

   Verrà allestito un circuito extracorporeo per la dialisi con la macchina Fresenius 2008.

   L'unica differenza sarà che, un filtro che viene applicato, sarà un filtro in poliammide a pori più grandi. L'altro filtro che verrà applicato sarà un filtro standard in poliammide.

   Ogni trattamento sarà applicato per 4 ore. Dopo ogni trattamento, il circuito extracorporeo verrà lavato con soluzione di Hartmann e la membrana cambiata con materiale alternativo (cross over).

   Per ogni trattamento valgono le seguenti impostazioni tecniche:

   1. Flusso sanguigno a 200 ml/min
   2. Flusso del dialisato a 300 ml/min
   3. Anticoagulazione del filtro con eparina del prefiltro, se necessario (ad es. 1.000 UI/ora)
   4. Dialisato tamponato con bicarbonato

   Dopo il completamento dei 2 periodi di 4 ore di emodialisi, i pazienti torneranno alla terapia standard (emofiltrazione con membrana AN 69 a 2 L/h di scambio idrico plasmatico) e continueranno il loro normale trattamento.

   Randomizzazione e occultamento

   La randomizzazione sarà basata su numeri casuali generati dal computer. L'assegnazione al trattamento A o B come primo trattamento sarà inserita in una busta opaca da una persona indipendente.

   Ottenuto il consenso, verrà aperta la busta e avviato il trattamento. I filtri saranno oscurati ed entrambi avranno lo stesso aspetto, delineando rispettivamente solo "Filtro A" o "Filtro B" su un'etichetta attaccata a ciascun filtro.

   Per motivi di sicurezza del paziente, il monitoraggio del filtro per la coagulazione della membrana richiede che il filtro sia sempre visualizzato.

   DIMENSIONE PREVISTA DELLA DIFFERENZA DEL TRATTAMENTO

   Questo studio è progettato per rilevare una diminuzione del 30% dei livelli di IL-6. Da una precedente indagine molto simile (19), assumiamo anche una deviazione standard di dimensioni uguali all'effetto testato. Utilizzando statistiche di confronto accoppiate non parametriche (Wilcoxon Ranking Sign Test), un campione di 10 pazienti offrirebbe una capacità > 80% di rilevare una differenza del 30% con un alfa di 0,05 (22).

   RISULTATI CLINICI E ANALISI DEI DATI

   L'analisi primaria sarà eseguita sulla base dell'intenzione di trattare. L'analisi secondaria verrà eseguita sull'analisi per protocollo. La misura dell'esito primario per questo studio è la clearance e la variazione dei livelli di IL-6. L'esito secondario è la clearance e la variazione dei livelli di altre citochine e della beta2-microglobulina.

   L'altro risultato secondario è la variazione della dose di noradrenalina necessaria per mantenere la pressione arteriosa media al basale (tipicamente 70 mmHg)

   I gruppi di trattamento saranno analizzati per differenze nei livelli di IL-6 dopo 4 ore di trattamento.

   Dall'osservazione clinica ci si aspetta che i criteri per la distribuzione normale vengano violati. Pertanto il confronto sarà eseguito utilizzando un test non parametrico (test dei segni classificati di Wilcoxon). La significatività statistica sarà fissata a p<0.05.

   I gruppi saranno anche testati per le differenze nelle variabili di risultato secondarie. Tali variabili di risultato secondarie sono:

   1. Variazione assoluta di tutti i livelli sierici di citochine per ciascuna citochina e per la beta2-microglobulina
   2. Variazione percentuale nella dose di noradrenalina
   3. Variazione della pressione arteriosa dal valore pre-trattamento al valore dopo 4 ore di trattamento
   4. Variazione percentuale dei livelli sierici di citochine per ciascuna citochina

   Utilizzando la variabile di esito primaria, questo studio ha una potenza dell'80% nel rilevare una differenza del 30% con un alfa <0,05.

   Dall'osservazione clinica si prevede che il reclutamento di 10 pazienti richiederà 3 mesi.

   Raccolta dati

   La raccolta dei dati sarà a cura del Dipartimento di Terapia Intensiva. infermiere ricercatore e assegnista di ricerca.

   Si otterranno le seguenti variabili:

   Nome, sesso, età e numero di cartella clinica

   Data di ricovero in terapia intensiva

   Diagnosi di ricovero

   Punteggio di gravità della malattia SAPS II al momento del ricovero

   Tempo di insorgenza dello shock settico

   Tempo di insorgenza di ARF

   Tempo di inizio dell'emofiltrazione

   Indici emodinamici, temperatura e indici biochimici al basale e dopo 4 ore

   Uso di farmaci inotropi e dose

   Uso di farmaci vasopressori e dosaggio

   Produzione oraria di urina (se presente)

   Tempo di inizio della ventilazione meccanica

   Equilibrio idrico durante ogni 4 ore di trattamento

   Albumina ed elettroliti al basale e dopo 4 ore

   FARMACI CONCOMITANTI

   I farmaci concomitanti saranno somministrati secondo la terapia intensiva standard

   EVENTI AVVERSI

   Se si verificano eventi avversi che possono essere correlati al dispositivo di prova, il trattamento verrà interrotto. L'evento sarà immediatamente segnalato al Comitato Etico secondo protocollo istituzionale.

   VIOLAZIONI DEL PROTOCOLLO

   Tutte le violazioni del protocollo verranno registrate. Si deciderà quindi se la natura di tali violazioni è stata tale da escludere il paziente dall'analisi primaria dei dati.

   RITIRO

   Il medico curante avrà il diritto di ritirare il paziente dallo studio se ritiene che la continua partecipazione stia mettendo a repentaglio il benessere del paziente.

   I pazienti che necessitano di essere riportati in sala operatoria durante il periodo di studio per un'emergenza chirurgica saranno ritirati dalla sperimentazione.

   CONSENSO ALL'ISCRIZIONE ALLA PROVA

   In tutti i pazienti può essere necessario chiedere il consenso del parente più prossimo. Tutti questi pazienti sono ventilati meccanicamente e troppo malati per dare il consenso informato

   PROBLEMI ETICI

   Il materiale in poliammide utilizzato per la membrana dello studio è molto sicuro ed è stato utilizzato in milioni di pazienti. La sua modifica è esclusivamente alla dimensione dei pori, non alla sua composizione. L'effetto della dimensione dei pori sulle perdite proteiche appare minimo per le proteine ​​> 60 kD di peso molecolare come l'albumina. Accurati test in vitro lo confermano.

   Anche i dati preliminari della fase I confermano tale sicurezza. Consideriamo il potenziale beneficio di questo intervento teoricamente significativo.

   Dato l'equilibrio tra benefici e rischi, riteniamo etico procedere e richiedere il consenso informato.

   Riferimenti

   1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. Insufficienza renale acuta: tempo per il consenso. Terapia Intensiva Med 2001; 27: 1685-1688
   2. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Razionale per le terapie extracorporee di purificazione del sangue nella sepsi Current Opinion in Critical Care 2000; 6:446-450
   3. Camussi G, Montrucchio G, Diminioni L, Dionigi R. Shock settico: il disfacimento del meccanismo molecolare. Trapianto di Nephrol Dial 1995; 10:1808-13.
   4. Glauser MP, Zanetti G, Baumgartner JD, Cohen J. Shock settico: patogenesi. Lancetta 1991; 338: 732-736.
   5. Munoz C, Carlet J, Fitting C, Misset B, Bleriot JP, Cavaillon JM. Disregolazione della produzione di citochine in vitro da parte dei monociti durante la sepsi. J Clin Invest 1991; 88: 1747-1754.
   6. Randow F, Syrbe V, Meisel C, Krausch D, Zuckerman H, Platzer C, Volk HD. Meccanismo di desensibilizzazione dell'endotossina: coinvolgimento dell'interleuchina-10 e fattore di crescita trasformante. J Exp Med 1995; 181: 1887-1892.
   7. Brandtzaeg P, Osnes L, Ovstebo R, Joo GB, Westvik AB, Kierulf P. Capacità infiammatoria netta del plasma di shock settico umano valutata mediante un test di cellule bersaglio basato su monociti: identificazione dell'interleuchina-10 come un importante disattivatore funzionale dei monociti umani. J Exp Med 1996 Jul 1;184(1):51-60.
   8. Wolk K, Doecke W, von Baehr V, Volk H, Savat R. Confronto delle funzioni dei monociti dopo il riorientamento indotto da LPS o IL-10: importanza nell'immunoparalisi clinica. Patobiologia 1999; 67(5-6): 253-6.
   9. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsi: una nuova ipotesi per la patogenesi del processo patologico. Petto 1997;112: 235-43.
   10. Manjuck J, Saha DC, Astiz M, Eales LJ, Rackow EC. La diminuzione della risposta al richiamo degli antigeni è associata all'espressione del recettore costimolatorio privato nei pazienti critici settici. J Lab Clin Med 2000; 135(2): 153-60.
   11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, Maier S, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. La sepsi dopo un importante intervento chirurgico viscerale è associata a difetti sostenuti e resistenti all'interferone-gamma della produzione di citochine monocitarie. Chirurgia 2000; 127(3): 309-315.
   12. Nerad J, Griffiths JK, Van der Meer JWM, Endres S, Poutsiaka, DD, Keusch GT, Bennish M, Salam, MA, Dinarello CA, Cannon JG. Interleuchina-1 (IL-1), antagonista del recettore IL-1 e produzione di TNF nel sangue intero. J Leuk Biol 1992.;52: 687-92.
   13. Haupt W, Zirngibl H, Stehr A, Riese J, Holzheimer RG, Hohenberger W. Fattore di necrosi tumorale e produzione di interleuchina-10 in pazienti settici e l'effetto regolatore del plasma. Eur J Chirurgia 1999; 165(2): 95-10
   14. Morgeras, Buder W, Lehman C, et al. Emofiltrazione con membrana ad alto cut-off in pazienti settici con insufficienza multiorgano. Un rapporto preliminare. Sangue Purif 2000; 18:73 (astratto)
   15. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping P. Super High Flux Hemofiltration: Una nuova tecnica per la rimozione delle citochine. Terapia Intensiva Med 2002; 28: 651-655
   16. De Vriese AS, Francis AC, Philippe JJ, et al. (1999) Rimozione delle citochine durante l'emofiltrazione continua nei pazienti settici. J Am Soc Nephrol 10:846-853
   17. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Pavelsky P, Brady JJ, Pinsly MR. Terapia diffusiva vs convettiva: effetti sui mediatori dell'infiammazione in pazienti con sindrome da risposta infiammatoria sistemica grave. Critica Cura Med 1998; 26(12): 1995-2000.
   18. Opale SM. Sistemi di emofiltrazione-assorbimento per il trattamento della sepsi sperimentale: è possibile rimuovere gli "umori maligni" responsabili dello shock settico? Critica Cura Med 2000; 28(5): 1681-1682.
   19. Bellomo R, Baldwin I, Ronco C. Emofiltrazione ad alto volume. Opinione attuale in terapia intensiva 2000; 6: 442-445
   20. Cole L, Bellomo R, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P. Emofiltrazione ad alto volume nello shock settico umano. Terapia Intensiva Med 2001; 27: 978-986
   21. Il comitato della conferenza ACCP/SCCM Consensus: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RMH, Sibbald WJ. Definizioni di sepsi e insufficienza d'organo e linee guida per l'utilizzo di terapie innovative nella sepsi. Petto 1992; 101:1644-55.
   22. Bach LA, Sharpe K, Dimensione del campione per la ricerca clinica e biologica. Australia NZ J Med 1989; 19: 64-67
   23. Ronco, C; Brendolan, A; Lonnemann, G; Bellomo, R; Piccinni, P; Digito, A; Dan, M; Irone, M; La Greca, G; Inguaggiato, P; Maggiore, U; De Nitti, C Wratten, M; Ricci, Z & Tetta, c. (2002) Studio di Apiolt sulla filtrazione accoppiata con adsorbimento nello shock settico. Critical Care Medicine, giugno 2002 Vol 30 No 6 p.p. 1250-1256